新生儿中重度缺氧缺血性脑病中运用头部亚低温治疗的时间与疗效相关性分析

陈 巍，唐 静

1.华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科(武汉 430030)；2.成都市双流区妇幼保健院儿科(成都 610200)

缺氧缺血性脑病(HIE)属于新生儿常见与多发疾病，该病以肌肉张力异常、反射性反应过度兴奋或无反应等为主要症状[1]，是导致出现脑性瘫痪的主要因素之一，缺血缺氧性脑病分为三种程度，轻度表现为新生儿容易兴奋、激动、震颤，拥抱反射活跃等；中度多表现为肌张力下降，接近一般患儿有惊厥发作，吸吮反射减弱；重度则多见昏迷、持续惊厥状态，甚至大脑僵直状态等[2]。由此可见缺血缺氧性脑病严重危害新生儿健康状况。临床上对于缺血缺氧性脑病的治疗目的在于尽可能维持内环境的稳定，改善受损神经元，控制惊厥状态，促进脑循环等[3]。但新生儿缺氧缺血性脑病严重程度直接影响其未来的生活质量，一般来说，轻、中度缺氧缺血性脑病预后良好，而部分中度以及重度缺氧缺血性脑病可致死亡或遗留严重的永久性神经系统后遗症如智力低下、脑瘫及癫痫等[4]。因此，早期评价缺氧缺血性脑病严重性并予积极干预，对改善预后、提高生活质量、节约社会医疗成本有重要意义。如失治误治，甚或导致脑死亡，迄今临床尚无有效治疗药物。

已有临床研究证实，头部亚低温配合药物治疗，可较好的改善中重度缺氧缺血性脑病患儿的惊厥、颅压、血压及脑部供血供氧[2]，并且不同治疗时间窗对于HIE疗效有明显影响[3]。但最佳治疗时间目前临床尚无定论，有鉴于此，本研究以收治的中重度HIE新生儿为研究对象，分别予以不同治疗时间窗，以观察治疗时间与疗效的相关性，从而探索最佳治疗时间。

资料和方法

1 一般资料 将我科自2012年8月至2017年8月收治的缺血缺氧性脑病患儿210例，在告知其监护人研究方案后，均签署知情同意书。根据不同治疗时间分为早期治疗组(A组)、中期治疗组(B组)与晚期治疗组(C组)三组各70例。纳入标准：①胎龄>36周，且出生体重>2500 g；②生后1 min Apgar评分低于3分者，且出生后1 h内血气分析或脐血血气分析pH值低于7. 0者[3]；③出生后可见神经系统症状或者脑电图异常者。排除标准：①有严重颅内出血患儿；②有严重感染性疾患儿；③有先天性遗传代谢性疾病者；④临床资料不完整者；⑤母亲有吸毒史或无痛分娩者。A组患儿中男性49例，女性21例；平均体重(2855.8±311.8)g；出生1min平均Apgar评分(1.9±0.8)分；平均危重证候评分(41.2±7.8)分；血pH值(7.0±0.3)。B组患儿中男性46例，女性24例；平均体重(2861.3±320.2)g；出生1min平均Apgar评分(1.8±0.7)分；平均危重证候评分(41.5±7.3)分；血pH值(6.5±0.3)。C组患儿中男性48例，女性22例；平均体重(2860.2±315.3)g；出生1min平均Apgar评分(1.8±0.8)分；平均危重证候评分(41.4±7.9)分；血pH值(6.5±0.4)。三组患儿一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案经我院伦理委员会批准后实施。

2 治疗方法 所有研究对象均根据病情予以药物、手术等相应治疗措施，同时配以头部亚低温治疗，该措施主要依据 “九五攻关项目HIE治疗协作组”[4]的治疗方案进行，A组患儿在出生后4 h内予以头部亚低温治疗，B组患儿在出生后8 h内予以头部亚低温治疗C组患儿在出生8 h后予以头部亚低温治疗。

亚低温仪器(湖南衡阳宏毅电子有限公司；雁科YJW608-04B)，将降温帽放置于新生儿头部，以患儿的鼻咽温度代表颅底温度，维持温度在34℃，治疗72 h后，对患者进行自然复温，若6 h仍未恢复至36℃者则予以远红外线辐射复温。

3 观察指标

3.1 近期疗效：研究对象中的存活患儿4周后行新生儿20项神经行为测定( NBNA)评分。

3.2 远期疗效：研究对象中的存活患儿，18个月龄时进行神经行为发育评估，包括神经发育与心理发育两大类，其中前者采用MDI，后者采用PDI表示，若存在脑性瘫痪或智力发育迟缓中一项则定义为严重伤残，智力发育迟缓诊断标准则由评分低于70分界定，脑性瘫痪由康复科医生按诊断标准进行诊断。

结果

1 近期疗效比较 治疗前，三组患儿NABA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后4周，与治疗前比较，三组患儿NABA评分均显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；与A、C两组比较，B患儿治疗后的NABA评分升高明显，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1 。

表1 治疗前后三组患儿近期疗效NABA评分比较 (分)

2 远期疗效比较 治疗前，三组患儿MDI、PDI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后18个月时，与治疗前比较，三组患儿MDI、PDI评分均升高明显，差异具有统计学意义(P<0.05)；与A组比较，B、C两组患儿MDI、PDI评分明显升高，且B组高于C组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 伤残及死亡比较 与A组比较，B、C两组患儿的伤残与死亡比例均明显降低，差异具有统计学意义(χ2=8.615，χ2=7.894，P<0.05)，且B组低于C组，见表3。

表2 治疗前后三组远期疗效比较

表3 三组伤残及死亡比较[例(%)]

讨论

新生儿缺氧缺血性脑病是由围产期窒息所致的脑缺氧缺血性疾病，其发病过程涉及多种复杂的病理生理及生化改变，是导致新生儿高发病率、高病死率以及儿童高伤残率的主要原因。近年来，随着医学知识的普及、先进医疗技术的发展及应用大大降低了新生儿缺氧缺血性脑病的病死率，但幸存的部分新生儿由于围产期缺氧所致的脑损伤可遗留不同程度的脑瘫、智力障碍、癫痫等神经系统后遗症。由于新生儿脑有非常强的可塑性，早期、准确、客观评价缺氧缺血性脑病严重程度，并针对性干预治疗有助于改善缺氧缺血性脑病患儿预后，提高其生活质量。对 缺氧缺血性脑病脑性瘫痪患儿进行长期随访证实：早期干预对智能发育有巨大的促进作用，同时可防治患儿智力低下、脑瘫等后遗症[4-6]。

有研究指出：本病在缺血缺氧发生后，不同时间段生理病理变化各异，故而治疗方案有所区别[7-8]，且治疗方案实施需有限定的时间，也就是时间窗，有研究认为窒息复苏期间的能量恢复阶段是导致神经元凋亡的继发性能量衰竭的级联瀑布反应启动时间[9-11]，因此，治疗多选择在早期(发病4 h之内)进行，也有研究证实，动物模型的潜伏期为6～18 h，而新生儿可能仅为6h左右[12-13]。 但亦有研究通过对于足月胎羊的实验发现，脑缺血后5. 5 h开始亚低温治疗，仅有部分神经保护作用[14-15]，而到8. 5 h后开始治疗无任何作用[16-17]，加之，新生儿缺氧缺血性脑病常伴有脑瘫以及癫痫等严重后遗症，这对于患儿的生长发育及生活质量造成较大影响。

有鉴于此，本研究将新生儿缺氧缺血性脑病患儿的亚低温开始治疗时间扩展为8h，并且分为4h之内的早期治疗组、4～8h的中期治疗组与8h之后晚期治疗组，以期观察最佳开始治疗时间，结果显示，治疗前，三组患儿的NABA、MDI、PDI评分，差异无统计学意义(P>0.05)。三组治疗后NABA评分均明显升高，差异具统计学意义(P<0.05)；且B组明显高于A、C两组。治疗后18个月时，与治疗前比较，三组患儿MDI、PDI评分均升高明显，差异具统计学意义(P<0.05)；与A组比较，B、C两组患儿的MDI、PDI评分明显升高，且B组高于C组，差异具统计学意义(P<0.05)，与A组比较，B、C两组患儿的伤残与死亡比例均明显降低，差异具统计学意义(P<0.05)，且B组低于C组。可见，出生后4-8h予以头部亚低温治疗可提高新生儿中重度缺氧缺血性脑病患儿疗效，主要表现在NBNA, MDI，PDI评分均最高，且伤残及死亡率亦低，本研究与何贤明[15]等研究结果相一致，由此推测，头部亚低温治疗有效期集中在疾病发展的第2阶段，即：发病4-8h的中期予以治疗，过早或者过晚实施头部亚低温治疗，疗效不佳。可见，新生儿出生6h左右是开始治疗的最适宜时间[16]，主要由于动物实验研究表明，原发损伤的严重程度直接而深刻地影响着缺氧缺血性脑病的潜伏期长短，即潜伏期随着原发损伤的加重而缩短，随着原发损伤的减轻而延长，二者呈显著的负相关有关。但对其机制尚未进行深入探索，已有研究发现，亚低温能有效地阻断脑细胞凋亡路径，降低缺氧缺血对反应基因的抑制作用，对神经功能有一定的保护作用；还能抑制炎症介质的释放，显著减轻脑缺血再灌注损伤[18-19]。这也给我们今后的机制研究提供了思路。