血液灌流联合血液滤过在重度急性有机磷中毒救治及改善患者心肌损伤中的效果分析

高爱华，任 静，冯 静

1.空军第986医院军人诊疗中心(西安710054)；2.空军第986医院医保办(西安710054)；3.西安电子科技大学校医院(西安710071)

急性有机磷中毒(AOPP)会对机体多个脏器组织造成损伤，其中心肌损伤最为严重，甚至威胁到患者生命安全[1]。血液灌流(HP)是一种通过吸附装置清除血液循环中出现的外源性/内源性有害物质，从而达到净化血液的治疗目的，但该方式仅对血液中中大型有害物质具有吸附清除作用，且该治疗方式对稳定机体内环境无明显作用[2]。因此，单独使用HP救治AOPP效果欠佳。且大量研究显示，机体氧化应激反应水平及炎症水平均是影响机体损伤的重要因素[3-5]。连续性静脉-静脉血液滤过则是一种利用对流机制清除血液中外源性毒物及体液中炎症细胞因子等，稳定机体内环境的急救技术。因此，本科室从2016年1月起尝试将HP与血液滤过联合应用于急诊科重度AOPP患者救治中，且取得相对较好效果。

资料和方法

1 一般资料 选择2016年2月至2018年12月入院接受抢救治疗的重度AOPP患者60例作为研究对象。纳入标准：入选者均符合重度AOPP诊断标准，且经血液胆碱酯酶(CHE)测定确诊；入院前明确存在有机磷农药接触史；治疗方案获家属同意并签署协议书。排除标准：其他药物中毒需抢救者；既往存在严重心肝肺肾病史者；中途放弃治疗或转院者。研究者采用随机抽签方式将入选者均分为两组。对照组30例中，男11例，女19例；年龄19～72岁，平均(46.37±11.28)岁；中毒至就诊时间(60.11±14.05)min；中毒剂量(85.73±20.37)ml；中毒类型：敌敌畏9例、甲拌磷9、乐果7例、对硫磷5例。观察组30例中，男9例，女21例；年龄18～75岁，平均(46.45±11.21)岁；中毒至就诊时间(60.27±14.01)min；中毒剂量(86.03±20.11)ml；中毒类型：敌敌畏10例、甲拌磷7例、乐果7例、对硫磷6例。两组性别、年龄、中毒至就诊时间、中毒剂量和类型间比较差异无统计学意义(P>0.05)，可进行组间对比。

2 治疗方案 分诊护士分诊首先对救护车接到或由家属直接送到急诊科的AOPP患者进行分诊，并快速通知当值医生；将患者推入抢救室进行抢救，并向护送着简单询问患者病史，以便快速对其病情做出相对准确的判断，评估其生命体征及神志变化，从而备齐洗胃、导泻、吸痰、气管插管等装置，机动护士则协助医师做好各项准备工作，协助护工退去患者污染衣物，做好患者基础护理。通过清水洗胃、活性炭吸附、导泻等常规内科操作消除胃部残留的毒物，同时开通静脉通路，接受适当CHE复活剂和阿托品治疗，此外需给予气管插管、纠正电解质/酸碱平衡、感染预防及营养支持等常规处理；护士负责记录患者抢救开始时间、过程和医嘱内容，并做好交接班工作。对照组在上述治疗基础上进行HP治疗：仪器选择丽珠医用生物材料有限公司生产的JF-800A型HP机，单次治疗时间180 min，血液流速设定为160～250ml；抗凝剂选择肝素钠，初始计量给予28 mg，追加剂量给予10 mg/h，HP操作结束前30min停止追加使用。依据患者具体情况选择HP治疗次数。观察组：首先进行1次HP治疗，治疗所用仪器及过程均同对照组，之后给予血液滤过治疗，仪器采用德国生产Diapact CRRTBIBRAUN机，单次治疗时间为48 h，置换液流速为2.5～3L/h，血液流速200～250ml/min。治疗过程中待患者清醒后给予其积极的心理干预，通过言语、举动向其传递正能量，鼓励患者配合治疗；同时通过与患者交流，提高其对病情的认识及求生欲望，以提高抢救和治疗效果。

3 观察指标 测定两组患者入院4h、1d、3d、7d血清中肌钙蛋白酶Ⅰ(cTnI)、肌酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB)、肌红蛋白(Mb)；测定两组患者入院4h时和血液净化治疗后左心室射血分数(LVEF)及血浆脑钠肽(BNP)变化；测定两组入院4h、1d、3d、7d血清中氧化应激反应指标丙二醛[(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)]和炎症因子水平[白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)]水平；记录两组CHE恢复时间、平均住院时间和死亡人数。

4 疗效评价 参照文献[6]评估两组患者临床救治效果：显效即胸闷、心悸等症状体征完全消失，心电监测恢复稳定，24 h时心肌酶谱水平增加<1倍；有效即胸闷、心悸等症状体征出现明显好转，心电监测恢复稳定，24 h时心肌酶谱水平增加<2倍；无效即胸闷、心悸等症状体征无明显好转，24h时心肌酶谱水平增加>2倍。

5 统计学方法 SPSS17.0用于数据分析处理。其中不同时间点计量资料组内比较选择重复测量方差分析，组间比较采用独立样本t检验；计数资料行卡方检验。均以P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

1 两组患者入院后不同时间点血清cTnI、CK、CK-MB及Mb水平 见表1。入院4h时两组血清cTnI、CK、CK-MB及Mb水平间比较差异无统计学意义(P>0.05)。随着入院后治疗时间延长，两组4h、1d、2d、3d、7d时的cTnI、CK、CK-MB及Mb水平逐渐下降；且与对照组比，观察组入院后1d、2d、3d、7d的cTnI、CK、CK-MB及Mb水平均下降更明显(P<0.05)。

表1 两组入院后不同时间点血清cTnI、CK、CK-MB及Mb水平比较

注：与入院4h时比较，*P<0.05；与入院1d比较，△P<0.05；与入院2d比较，▲P<0.05；与入院3d比较，dP<0.05；与同期对照组比，#P<0.05

2 两组患者入院4h和治疗后LVEF和BNP水平比较 见表2。入院4h时两组LVEF和BNP水平间比较差异无统计意义(P>0.05)。治疗后，两组LVEF明显增加，BNP水平明显下降；且与对照组比，观察组LVEF更大，BNP更低(P<0.05)。

表2 两组患者入院4h时和治疗后LVEF和BNP水平比较

注：与入院4h比，*P<0.05；与同期对照组比，△P<0.05

3 两组患者入院后不同时间点血清氧化应激指标和炎症因子水平比较 见表3。入院4h时两组血清氧化应激反应指标MDA、SOD和炎症指标IL-6、TNF-α水平间比较差异无统计意义(P>0.05)。入院后1d和7d时随着治疗进行，两组氧化应激反应指标MDA和炎症指标IL-6、TNF-α水平逐渐下降，氧化应激反应指标SOD水平明显增加；且与对照组比，观察组氧化应激反应指标和炎症指标水平变化更显著(P<0.05)。

4 两组患者CHE恢复时间和住院时间比较 见表4。与对照组比，观察组CHE恢复时间和住院时间均明显缩短(P<0.05)。

5 两组患者临床效果比较 经治疗，对照组14例患者显效、11例有效、5例死亡；观察组21例显效、8例有效、1例死亡。经秩和检验分析，观察组临床效果显著优于对照组(P<0.05)。

表3 两组患者入院后不同时间点血清氧化应激指标和炎症因子水平比较

注：与入院4h时比较，*P<0.05；与入院1d比较，△P<0.05；与同期对照组比较，▲P<0.05

表4 两组患者CHE恢复时间和住院时间比较

注：与对照组比较，*P<0.05

讨论

有机磷农药是一种毒性十分强大的CHE抑制剂。各类有机农药在我国这样的农业生产大国应用广泛，而每年全国有近10万例AOPP发生。心肌损伤属于AOPP患者主要脏器功能损伤之一，毒物中有机磷与机体内CHE结合，使后者失活，导致机体中集聚大量乙酰胆碱、释放过量茶酚胺，机体出现交感、副交感神经与运动神经等过度兴奋，从而对相应心肌细胞造成损伤，更甚者会导致心脏骤停。AOPP患者心肌损伤在临床上主要表现为胸闷、心悸、心律紊乱、心血输出量减少等。QT间期是有机磷中毒大鼠所有的长期性心脏表现[7]。有报道显示，70%以上AOPP患者发病早期即会出现心电图QT间期延长，发生心脏毒性病理改变[8]。cTnI是评估心肌细胞受损程度的高灵敏性生物学指标，生物特异性极强，AOPP患者服毒后2h内血清cTnI含量开始增加，2d后可达峰值，且其高水平表达可持续3周，因此也可作为判断AOPP患者是否发生早期心肌损伤的敏感性物质[9]。此外，心肌酶谱CK、CK-MB、Mb及血浆BNP、LVEF等也是临床常用的心肌损伤评价指标，且随心肌损伤程度加剧，CK、CK-MB、Mb及血浆BNP水平增加，LVEF减小。本研究中入选的两组患者在入院4h时血清cTnI、CK、CK-MB、Mb及水平明显升高，LVEF明显变小，提示入选者均出现不同程度心肌损伤。

传统方法采用阿托品及解毒剂治疗重度AOPP，效果欠佳，病死率可达80%以上。而血液净化是近年新兴的重症患者抢救技术。HP是临床常用的血液净化技术之一，主要通过吸附装置清除血液中残留毒素和肌酐、尿素氮、细胞因子等代谢产物，从而发挥抢救生命，保护患者心肝肾功能的治疗目的。但有报道显示，单纯HP治疗AOPP，多数患者会出现反跳，且患者出现心肝肾功能损伤等不良后果发生率可达15%，总体效果相对较差[10]；而HP联合血液滤过在临床抢救治疗中的效果显著优于单纯HP[11]。本研究结果显示，在常规抢救护理基础上，使用HP联合血液滤过治疗的观察组入院后4h、1d、2d、3d、7d时cTnI、CK、CK-MB、Mb及BNP水平显著低于对照组，LVEF明显大于对照组，临床救治效果显著优于对照组，表明HP联合血液滤过在重度AOPP抢救中总体效果优于单独HP救治，且能更好的保护患者心肌功能，该结果与张清、韩学毅等人的报道结果相一致[12-13]。进一步分析HP联合血液滤过序贯使用在AOPP心肌保护中的作用机制，发现HP联合血液滤过序贯使用不仅可精细化控制管理体内液体出入，降低心脏负荷；同时可更好的清除机体氧自由基，抑制机体氧化应激反应和炎症反应水平，减轻其对心肌细胞的损伤。MDA是体内脂质过氧化反应后的产物，血清MDA水平反应机体氧化应激反应程度；SOD是机体中的主要抗氧化酶类，其活性可反应机体酶类的抗氧化效能。正常生理状态下，心肌细胞内诸如SOD和过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶均具有清除氧自由基，使得心肌细胞处于还原性自稳态；当机体处于病理状态时，氧自由基产生率>清除率，导致心肌细胞中氧自由基聚积，引发机体严重的氧化应激反应，进而造成心肌细胞受损。多项研究显示，心肌细胞损伤程度与机体氧化应激水平呈明显相关性[14-15]。此外研究显示，机体内促炎因子过度释放，促炎因子与抗炎因子失衡均与AOPP中毒程度存在明显相关性，也是造成AOPP多器官功能障碍的重要机制之一[16]。IL-6是机体内主要的促炎因子，机体受感染或炎症刺激时释放IL-6，促进急性期反应蛋白合成；TNF-α是机体内各类细胞因子及炎症介质失控性分泌的重要前炎症细胞因子。心肌组织缺血或心肌细胞坏死，T/B淋巴细胞和单核巨噬细胞被激活，导致大量炎性细胞浸润发生，引发强烈免疫应答，释放大量IL-6、TNF-α，后者参与心脏病理变化。以往研究表明，持续过量的IL-6、TNF-α可对细胞因子网络造成破坏，从而促进心肌损伤[17]。

综上所述，重度AOPP常规抢救护理基础上，序贯应用HP和血液滤过的救治效果显著优于单独HP，HP联合血液滤过可通过抑制机体氧化应激和炎症反应水平，更好的发挥心肌保护作用。