陕西地区首发3例人感染H7N9重症禽流感救治临床研究*

李丁昌，杜 虹，赵 燕，庄 严， 杨 勇，李 璟，连建奇，王临旭

空军军医大学第二附属医院传染病科(西安 710038)

人感染H7N9禽流感是由甲型H7N9禽流感病毒引起的急性呼吸道传染病。2013年春季在我国上海首次发现人感染H7N9 禽流感病例[1]，之后每年春季均有区域性流行。此次流感疫情不同于以往的H1N1禽流感[2]，重症患者病程进展迅速，常导致重症肺炎，并发急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)、多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，弥散性血管内凝血(Difused intravascular coagulation, DIC), 甚至死亡[3]。2017年5月初陕西省首次出现人感染H7N9禽流感疫情，累计感染5例，首发3例重症患者转至唐都医院传染科重症监护室(Intensive care unit, ICU)治疗，最终康复出院。本研究回顾性分析我科收治3例患者的临床特征、实验室检查、影像学表现及诊疗经过。

对象和方法

1 研究对象 3例人感染 H7N9 禽流感重症患者中，男2例，女 1 例，年龄52～76岁，平均年龄63.7岁。 1例入院前有“人感染H7N9禽流感”患者密切接触史，其余2例流行病学史不详，否认与病禽接触史。2例患者发病前有高血压、冠心病病史。

2 诊断标准 参考人感染 H7N9 诊疗方案(2017年第1版)[4]，患者住院后不同时间点，采集病例咽拭子送检西安市疾病预防控制中心行H7N9流感病毒核酸检测，并提交陕西省疾病防控中心(CDC)复检。

3 研究方法 回顾性分析3例患者的临床表现，实验室、影像学特征和诊疗经过。

结果

1 基本情况 3例患者(病例1、病例2、病例3) 院外就诊时均有重症肺炎表现，分别于第8病日、第12病日、第14病日收治我科；患者分别于第15病日、第10病日、第13病日H7N9病毒核酸复检阳性。

2 临床表现 患者发病初期均有发热, 体温波动于 39～39.8℃，其中2例发热前有畏寒表现；患者均有咳嗽、咳痰等症状，1例伴有全身肌肉酸痛。2例患者查体示双下肺湿啰音。3例患者病程中均出现ARDS、I型呼吸衰竭。患者病程中均合并多脏器功能损害。其中，所有患者有重症肺炎表现，其中2例合并肝功能损害、应激性高血糖、凝血功能紊乱和双下肢深静脉血栓形成；1例合并心功能损害。

3 实验室检查 所有患者病程初期血常规白细胞计数(WBC)正常或偏低，中性粒细胞百分率(N%)升高，淋巴细胞百分率(L%)降低，后期L%升高, N%降低，1例外周血查见异型淋巴细胞；1例有轻度贫血；患者均有不同程度的低钾、低钠及低钙血症。2例肝功谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)升高，白蛋白(ALB)降低、球蛋白(GLO)升高；3例病程初期C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)均升高，降钙素原(PCT)正常。2例凝血指标纤维蛋白原降解产物(FDP)、D-二聚体(D-D)升高；2例多次尿、痰培养查见真菌，1例患者大便培养查见肠球菌(图1～6)。

图1 3例人感染H7N9禽流感患者住院期间血常规及血糖变化

图2 3例人感染 H7N9 禽流感患者住院期间电解质变化

图3 3例人感染 H7N9 禽流感患者住院期间肝功变化

4 肺部影像学特征

4.1 胸部X线表现：3例患者胸部X线均有双肺渗出性改变，伴有少量胸腔积液；其中2例患者表现为双肺大片状高密度影, 伴明显肺实变和局限性肺不张(图7)。

4.2 胸部CT表现：2例患者胸部CT表现为肺实变及磨玻璃影，伴有空气支气管征 (图8)。

4.3 肺部超声表现：2例患者肺部超声表现为双肺多个肋间均可见密集B线，A线消失，胸膜线不光滑，重度肺泡-间质综合征，伴肺实变，经治疗后肺泡间质水肿明显消失(图9～10)。

5 治疗及转归 3例患者住院后均给予磷酸奥司他韦抗病毒、甲强龙(40～80 mg/d)抗炎，胸腺肽(1.6 mg/次，2次/d)调节免疫。其中，磷酸奥司他韦初始均用加倍剂量(150 mg，2次/d)，三例患者分别于应用9、10、12 d后，H7N9病毒核酸检测阴性。2例患者给予低分子肝素钙抗凝防治下肢深静脉血栓；2例患者病程后期间断给予小剂量呋塞米(10～20 mg/d)利尿；3例患者治疗中均行机械通气(1例有创通气，2例无创通气)，均输注人血白蛋白(10～20 g/d)纠正低蛋白血症，以及早期肠内营养。3例患者ICU治疗时间分别为15、24和13 d，转入普通病区巩固治疗后，均康复出院。

图4 3例人感染 H7N9 禽流感患者住院期间心肌酶变化

图5 3例人感染 H7N9 禽流感患者住院期间凝血变化

图6 3例人感染 H7N9 禽流感患者住院期间炎症指标变化

图7 胸部X线片表现(A：病例1 第19病日双肺透光度减低，见斑片状高密度影；B：第33病日双肺透光度增加，炎症较前明显吸收。C：病例2 第19病日双肺纹理增多，见多发斑片状高密度影，边界模糊；D：第39病日双肺野透光度不均匀减低，纹理增多，炎症较前吸收)

图8 胸部CT表现(A：病例1 第11病日双肺上叶间隔增厚,见斑片状高密度影及空气支气管征，边界不清；B：第36病日双肺炎症较前有所吸收，双肺不张较前有所复张。C：病例2 第20病日双肺见条片状高密度影，边界模糊，部分见空气支气管征；D：第37病日双肺炎症较前有所吸收，透光度增加)

图9 病例1肺部超声表现(A：第15病日，重度肺泡间质综合征并肺实变，双肺区多个肋间均可见密集B线，A线消失，胸膜线不光滑；B：第20病日，中毒肺泡间质综合征，双肺区多个肋间均可见稀疏B线，水肿较前减轻；C、D：第25病日，轻度肺泡间质综合征，双肺部分区域胸膜线光滑，A线清晰，部分区域见稀疏B线，水肿明显吸收)

图10 病例2肺部超声表现(A：第12病日，重度肺泡间质综合征，双肺区多个肋间可见密集B线，A线消失；B：第28病日，轻度肺泡间质综合征胸膜线光滑，A线清晰可见，少数肋间可见稀疏B线)

讨论

流感病毒是引起人流感的病原体，分为甲、乙、丙三型，其中以甲型最为常见。甲型流感病毒又可依据其表达的血凝素 ( Hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶 ( Neuraminidase，NA)不同，分为众多亚型。目前已知可感染人的亚型包括H5N1[5]、H5N6[6]、H7N3、H7N9等。此次人感染的H7N9流感病毒不同于以往在禽类中发现的H7N9 流感病毒，它是一种多源重配的新型禽流感病毒[7]，目前为止已出现多次疫情，具有较高的病死率[8]。

H7N9流感病毒感染多见于老年人，基础病较多，男性多于女性，主要通过呼吸道、易感者与感染者接触，或与感染的禽类密切接触而传播[9]。我科收治的3例重症患者均为老年人，2男1女。其中1例有“人感染H7N9禽流感”患者接触史。2例患者合并高血压、冠心病等基础性疾病，这与既往报道的重症病例相似[10-11]。

既往文献报道，H7N9禽流感患者起病多为流感样症状，表现为发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难[1]，可伴有肌肉酸痛、胸闷等表现，病情很快加重，可出现呼吸功能衰竭、DIC等多脏器系统受累，且使用抗生素效果不佳[12]。本研究中，我们收治的3例患者均以发热为首发表现，伴有咳嗽、咳痰、畏寒、肌肉酸痛。因初始症状不典型，院外常以“普通感冒、肺炎”首诊。由于目前缺乏包括病毒核酸检测在内的高效特异且常规开展的检测手段[13]，故患者易引起误诊、漏诊。3例H7N9患者病情进展迅速，短时间内出现重症肺炎、ARDS，且合并心脏及肝功能异常、电解质及凝血机制紊乱，这与既往研究相似。

本研究中，我们观察到，在实验室检查方面，3例患者病程初期均表现为白细胞计数正常或降低、淋巴细胞比例升高，CRP、ESR等炎症指标升高，血清PCT均正常，这符合病毒性肺炎的表现特征，与既往研究报道相似[14-15]。此外，本研究中，2例患者病程中FDP、D-二聚体升高，血管B超示双下肢深静脉血栓形成，提示部分凝血指标的异常有助于评估深静脉血栓形成的风险，并指导早期抗凝干预。

有研究报道，H7N9禽流感重症肺炎患者影像学多表现为明显磨玻璃样影及肺实变，病灶常以双肺下叶及背部为著,变化快且广泛，病灶吸收缓慢，恢复期可出现肺纤维化[16-17]。本研究中，我们收治的3例患者胸部X片均表现为单侧或双侧肺野受累，片状高密度影，双肺渗出性改变；胸部CT表现为双肺实变及磨玻璃影，伴空气支气管征。这与既往报道一致。胸部影像学的动态观察对病情评估、指导治疗以及预后判断有一定价值。

超声检查因具有简便、无创、无放射损伤、成本低廉等优势[18]，近年来在临床疾病筛查中得到广泛应用。有研究表明[19]，超声在肺炎的诊断和评估中具有较高的敏感性和准确性。早在2009年，有学者应用肺部超声对甲型H1N1流感肺炎患者进行筛查和评估[20]，近年来，亦有学者报道了床旁肺部超声在人感染H7N9禽流感患者肺部病变中的应用[21-22]。本研究中，我们亦应用肺部超声动态评估了3例患者肺泡间质综合征的程度，以此指导机械通气、容量管理，并通过利尿剂的合理使用减轻心肺负荷。这提示，肺部超声在重症H7N9禽流感患者的救治中具有十分重要的价值。

抗病毒治疗是 H7N9禽流感患者救治中的关键措施[23]。有文献报道，甲型流感患者早期、大剂量使用磷酸奥司他韦可有效改善症状、减少病毒负荷、缩短病程[24]。我们收治的3例患者治疗初始即给予了大剂量磷酸奥司他韦(150mg，口服，2次/d)，并适当延长疗程。患者在应用9～12 d后病毒核酸检测转阴，临床症状明显改善。此外，有研究报道，胸腺肽可增强重症肺炎患者免疫功能，提高机体抗病毒能力，改善患者预后[25-26]； 糖皮质激素有抗炎及抗纤维化的作用，可抑制过度的免疫应答，减轻全身炎症反应[27]。在本次救治过程中，我们应用了胸腺肽、甲强龙等免疫调节药物，可能有助于改善患者的预后。

既往报道表明[28]，对合并有呼吸衰竭、重症肺炎的H1N1流感患者行有创或无创机械通气，能够有效改善患者氧合。我们收治的3例患者中，1例行气管插管，2例行无创机械通气，最终患者缺氧得到纠正，肺功能明显恢复。此外，我们认为，密切监测生命体征变化、肠内营养、早期功能锻炼及心理疏导也是重症H7N9禽流感患者救治中的重要措施。

综上所述，重症H7N9禽流感病情进展迅速，病程中易合并多种并发症。早期诊断、早期抗病毒基础上的综合支持治疗是救治成功的关键。