替加环素致胰腺炎的回顾性分析

周 峰，吴小燕，郭晓辉

(解放军总医院海南分院药剂科，海南三亚 572013)

替加环素(tigecycline)是新型甘氨酰胺四环素类广谱抗生素，因其母环第9位上大型侧链产生的空间位阻，抵抗了四环素类药物的主要耐药机制，导致其具有更广泛的抗菌谱[1,2]。2005年经FDA批准上市，2011年12月在中国上市。目前国内外替加环素广泛应用于各种耐药菌引起的复杂感染，应用范围越来越广，其造成的药品不良反应(ADRs)也逐渐引起重视。Okon等[3]分析了1997-2010年FDA的ADRs数据库，发现62例替加环素相关的胰腺炎报道，胰腺炎成为替加环素的主要ADRs。本文对近些年替加环素导致胰腺炎的个例文献报道进行综合分析，探究其规律性，以期促进临床合理应用，降低ADRs发生率。

1 资料和方法

以“tigecycline and pancreatitis”为关键词搜索PubMed和EMbase数据库，以“替加环素、胰腺炎”为关键词检索中国期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库，以数据库建库至2018年4月为检索区间，共检索到文献176篇(中文35篇，英文141篇)，去除重复及其他不相关文献，最终得到独立病例报道12篇(中文4篇，英文8篇)，病例13例。

2 结 果

2.1 一般资料 13例文献报道中男性病人8例、女性病人5例；年龄9～83岁不等，平均年龄52.92岁。病人的基础疾病：心血管疾病(高血压、冠心病、心功能不全)6例、自身免疫性疾病(骨髓抑制、肝肾移植、风湿性关节炎)3例、血脂异常2例、糖尿病2例；感染类型中术后组织感染5例、血液感染3例、肺部感染3例、腹腔感染1例、骨髓炎1例。13例病例报道中1例未提供数据，共检出病菌20种，其中5位病人存在两种及以上致病菌，6种病菌为耐药菌，对替加环素敏感的广泛耐药鲍曼不动杆菌有3例。具体情况见表1。

2.2 替加环素使用情况 13例病人中8例采用常规用法50 mg，q12 h(首剂加倍)，2例病人采用较高剂量的治疗量(分别是100 mg，q12 h和50 mg，q8 h)，3例病人病例报道中未提供具体使用方法。13例报道中有5例单用替加环素进行抗感染治疗，8例与多种抗菌药物合用进行抗感染。具体情况见表1。

表1 病人一般资料和替加环素使用情况Table 1 General information of the patients and use of tigecycline

2.3 对ADRs的治疗及转归情况 13例病人ADRs初期多表现为腹痛、恶心、呕吐(11例，2例不详)，进行腹部CT确诊的10例，血清指标淀粉酶(amylase,AMYL)和脂肪酶(lipase,LIPA)除1例未报道外均高于正常值。使用替加环素到产生胰腺炎的临床反应时间2～14 d不等。发生胰腺炎ADRs后，8例病人仅停用替加环素，胰腺炎症状即缓解，5例病人停用替加环素后进行相应对症治疗，包括禁食、全胃肠外营养、醋酸奥曲肽抑制胰酶等。病人多数在停药、对症治疗后，临床症状即减轻，2～15 d后指标基本恢复正常，其中7例提供转归后血清指标的，均恢复正常或明显降低。具体情况见表2。

3 讨 论

替加环素直到2006年才在说明书中添加胰腺炎的ADRs，其在早期的临床试验阶段未关注胰腺炎的研究，甚至胰腺炎还作为其适应证之一[16]。Okon等[3]近期报道了FDA的ADRs数据库中替加环素相关胰腺炎情况，其发生例数呈现上升趋势(占比达到5%)。McGovern等[16]研究了替加环素临床3、4期试验的ADRs数据，结果显示替加环素引起胰腺炎的发生率并不高于其他ADRs，占比<1%。 替加环素引起胰腺炎的具体机制目前尚不明确，普遍认为与四环素类抗生素引起胰腺炎的机制一致，主要有3种理论。(1)四环素类药物的使用会引起一种有毒物质的持续产生，进而导致胰腺炎[16]。(2)四环素类药物干扰肝脏细胞内的蛋白质合成，造成缺陷蛋白质的堆积，通过抑制三酰甘油的释放，从而导致胰腺炎的发生[17]。(3)四环素类药物大量积聚于胆汁中，可能导致胰腺炎[18]。Badalov等[19]的研究认为，四环素类药物作为一种强力的促肠动力物质，可以刺激释放大量胃动素，造成Oddi括约肌的痉挛，从而产生胰腺炎症。

表2 病人的药品不良反应及转归Table 2 Adverse drug reactions and prognosis of patients

AMYL：淀粉酶；LIPA：脂肪酶

本研究的13例病人中，男性居多，偏老龄，ADRs一般在2～14 d内发生，主要伴随恶心、呕吐和腹痛，腹部CT一般提示胰腺肿大，在停药后2例病人症状立即缓解，其余均在2～15 d逐渐好转。报道中有两例病人在后期2周、1个月后进行腹部CT复查，均提示痊愈。13例病人中患有心血管疾病和自身免疫性疾病的有9例。最新的一篇文献也报道，一例48岁女性肾移植、终末期肾病病人使用替加环素抗感染后d 15出现恶心、发烧症状，腹部CT提示急性胰腺炎，停用替加环素后，症状立即缓解[20]。这提示在临床治疗中需多关注此类自身免疫性疾病或者自身免疫能力较差的病人。替加环素的使用方面大部分均采用常规方法，仅有2例大剂量使用，无明显证据证明剂量与胰腺炎之间存在相关性。13例病人中有2例[8,9]，在第一次发生胰腺炎转归后再次使用替加环素，再次发生了胰腺炎，肯定了其与ADRs的相关性。其中有1例病人先联合哌拉西林钠/他唑巴坦钠和万古霉素抗感染，未发生ADRs，后单独使用替加环素，则发生胰腺炎，联合或者单用替加环素是否与胰腺炎的发生之间存在相关性(本文13例病人中，5例病人采用单用替加环素的模式)，仍需要临床大数据的支持。

替加环素引起的胰腺炎，目前文献报道还比较少，发生的规律性还需要更多资料的支持。替加环素说明书中未要求检测血清淀粉酶和脂肪酶，但是临床应用中绝不能忽视潜在的胰腺炎风险，一旦病人表现出持续的、严重的恶心、呕吐、腹痛，则需要尽快排除胰腺炎的可能。