基于规范性、溯源性和科学性的药代动力学实验教学改革

姜福林，管宴萍，陈江英，李嘉丽，金晶，毕惠嫦，黄民，钟国平

中山大学药学院 (广州 510006)

药代动力学(Pharmacokinetics，PK)，即药物代谢动力学，研究药物在体内的含量随时间变化规律的学科。该学科同时综合了化学动力学、数学和分析化学等相关知识，与药效学、毒理学共同组成药物研发过程中重要的评价体系，具有综合性强、应用性强、创新性强等特点。药代动力学实验是本校药学专业本科生的主要专业课程之一，对于学生今后从事包括科研在内的药学相关工作，尤其是开展药物非临床研究、临床研究和治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM)等，均具有十分重要的作用。药代动力学实验教学作为药代动力学相关课程的重要组成部分，可以使学生更好地掌握药代动力学的基本理论，强化基本技能和动手实践能力。

药代动力学实验涉及多个学科知识，课时较长，实验影响因素多，教师在选定教学实验内容时要考虑操作难度、实验设计、药物选择、检测方法等多个方面。目前国内的药代动力学本科教学实验正处于摸索和发展阶段[1- 4]。在内容设置上，本课程采用验证性实验、探索性实验和自主设计性实验等多种方式相结合[5]；在教学方法上从方法式教学向应用式教学转变，以问题为导向，增加学生与教师之间的交流，借助多维互动的计算机网络系统将实验教学与在线学习结合起来，使学生学习成为一个互动的、连续的、即时反馈的动态过程[6- 8]；在考核方式上[9-10]采用多元化考核方式，包括平时成绩、实验操作、数据处理、实验报告等方面，可客观公正地评价学生的实验学习情况，正确引导学生，调动学生主观能动性。

药代动力学实验教学改革的初衷在于提高学生的基本知识和专业技能，促进专业综合素质协调发展，培养具有创新精神的药学专业人才。但是，基于药代动力学研究的药代动力学实验，由于教学管理认识或实验条件的不足等原因，长期以来教师对药代动力学实验过程的规范性、溯源性、科学性等要求不重视，不管是培养学生的工匠意识、逻辑思维，还是培养学生的客观真实、科学严谨的工作态度，均存在一定欠缺，不能及时与社会实际进行交互对接，达不到预期的教学效果。

如何针对上述情况，结合药代动力学实验的特点，改进教学方法，根据相应教材[11]等，本教师团队将源于药物临床试验质量管理规范(GCP)的规范性、溯源性、科学性等理念引入药代动力学实验教学的课堂全过程中，从实验设计、实验准备、实验步骤、实验结果、数据管理与统计、实验报告等环节，对学生进行启发式教学，培养学生对实验规范性、溯源性、科学性的认识，明确相关要求，并在实验中进行实践，让学生在大学本科阶段就对药物临床试验的高要求进行熟悉，这对培养学生产生对科研过程与科研数据的敬畏之心，激发其科研兴趣，全面提高其药学技能，具有积极作用和重要意义。

1 药代动力学实验教学的特点和存在的问题

药代动力学实验课程是在生物药剂学与药物动力学等课程的基础上，为药学专业高年级本科学生开设的必修实验课程。学生在学完药理学和药物分析化学，具备相关基础知识和技能，包括动物操作、仪器分析等。实验一般选取特定药物在正常动物体内进行药代动力学参数测定。教学内容主要包括生物样本浓度测定方法的建立与验证，实验动物的选择、给药与采样、未知样本浓度测定，药代动力学数据处理、参数计算与结果分析、药代动力学实验统计报告的撰写等过程[11]。

根据文献报道[12]和实际教学中的体会，结合药代动力学实验的特点，笔者总结以下几个方面的问题：第一，本实验操作步骤多，而且使用到多种仪器，包括分析天平、离心机、移液枪、真空干燥箱、高效液相色谱仪等，但在实验中发现各小组成员的分工和配合存在问题，使得实验过程记录不详细，仪器使用记录不完整，在分析问题与解决问题时无法溯源。第二，本科实验一般选择家兔作为实验动物，因为家兔相对温顺，体型较大鼠、小鼠大，有利于保障学生操作的安全性和可行性。但是家兔的口服灌胃操作难度较大，需要两到三名学生协助完成，操作不当可引起家兔异常死亡，影响实验进程。第三，采血及生物样本前处理过程持续时间长，需要充分利用这段时间。第四，传统的单一化教学模式使得学生根据教学实验方案按部就班地验证实验结果，无法全面理解实验方案设计思路，也限制了学生的积极性和创造性。针对以上问题，笔者提出了强化实验的规范性、溯源性和科学性，从三个方面实施药代动力学实验教学改革，以提升实验教学质量和效果。

2 药代动力学实验教学改革

2.1 规范性

规范性是实现药代动力学实验溯源性和科学性的保障，它要求整个实验过程中操作规范且有章可循，这也是实验重复性的重要保证。因此在实验教学中如何让本科生培养规范性意识并付诸实践，并在实验的各个环节体现出来，是值得思考的重要问题。

药代动力学实验课程应首先制定实验室管理制度、药代动力学实验管理要求、实验记录要求，并安排常规仪器设备的培训。实验记录的规范性要求按照给定的内容格式真实、及时、准确、完整地记录实验过程，便于查询和审核。各学生小组成员合理分工和密切配合，由记录人员将实验过程每一环节记录于规定的表格中，并经实验操作者本人确认签名，每次实验结束后再由实验负责人和记录人签名。通过规范性的记录不仅可以保证实验的顺利进行，也便于出现问题时能够及时准确地查找原因。

仪器设备的培训内容包括仪器的原理、标准操作规程(Standard Operation Procedure，SOP)和注意事项，并随堂演示主要仪器高效液相色谱仪(联用紫外检测器和质谱检测器为主)、气相色谱仪、紫外可见分光光度计、微量移液器、高速冷冻离心机等的操作，使学生能够掌握高效液相色谱仪等大型精密仪器的基本结构组成、原理、规范操作方法，培养学生养成良好的实验习惯和严谨的实验态度。

药代动力学实验通常在正常动物身上进行，而动物实验操作的规范性直接影响后续实验的进行。以家兔灌胃给药为例，首先，教师播放动物实验操作的教学视频，并对操作要点作出说明；其次，要求每组学生分工明确，包括灌胃操作、家兔固定、药品准备、实验记录等；最后，在进行操作时，需要实验操作负责人进行指导与示范，助教与学生、每小组学生之间的相互配合。通过上述准备工作，培养和锻炼学生规范的动物实验操作，保障实验顺利进行，同时也加强了学生的团队合作能力。

2.2 溯源性

溯源性是指通过有记载的鉴定，追溯至实体的历史、应用或位置的能力，在不同领域例如计量学有各自专业性解释。药代动力学实验强调对实验动物的来源与管理、实验药品的来源与管理、生物样本的采集与管理、样本分析检测处理轨迹和分析测试图谱等的可溯源性。药代动力学实验的数据处理与分析需要采用Winnolin软件、DAS软件或者自编EXECL 程序计算药动参数，对于缺失数据处理以及数据异常的分析，均需要溯源性的保证。

实现药代动力学实验的可溯源性需要学生规范和完整的记录实验，包括实验的设计方案、实验所用试剂和仪器、动物实验操作、生物样本前处理、样本检测，同时做好仪器使用记录并签名。例如，样本检测部分包括高效液相色谱仪的方法文件，样本编号与进样序列文件、图谱文件、数据处理文件等，均应按照规定的格式做好分类归档，便于查询。因此，笔者推荐使用完整的纸质和电子记录表，提供可能出现问题的选项，并可自由添加新的问题，完善实验记录体系。电子记录本可以采用配套的电子签名，明确责任分工，细化问题来源，培养学生的责任心和严谨的科研态度。

在数据处理与分析课程中，教师可借鉴临床试验现场核查的形式，根据选取学生的实验记录所反映出来的问题进行点评与分析，并溯源至原始数据，包括样本的存储、试剂的配制、仪器检测分析的原始记录和分析结果等等。通过以问题为导向的学习模式，提高学生的积极性和自我思考分析能力，同时明确可溯源性的意义，让学生真正体会到在实验中严谨求实地记录实验过程的重要性。也可与临床试验的核查实例相联系，进一步增强学生对于实际工作中源文件和源数据管理的意识。此外，如果实验设备条件许可，教师还可以向学生介绍实验设备(包括电脑)自身管理软件的审计追踪功能(Audit trail)，强调人为删除、修改数据的不可行，从技术层面加深学生对于溯源性的理解。

2.3 科学性

科学合理的药代动力学实验课程教学改革主要包括教学方式和教学内容两方面。实验教学需要完善的组织管理体系，包括实验课程负责人和实验操作负责人，并配备相应的实验人员和助教。由实验课程负责人全面有效组织、指导和开展实验工作，明确人员分工。

在本科教学中，教师采用以问题为导向的教学法，开展启发式、讨论式、探究式教学，调动学生积极性，激发其想象力。同时注重实践教学，为学生提供更多的实践机会，提高其动手能力，并在教学中引入学科研究前沿和教师自身研究成果，扩展学生的知识面。不仅可以活跃课堂气氛，还有助于巩固理论知识，拓宽学术视野。在之后的开放性实验课题研究中，学生可主动参与到教师的相关科研项目中，进行更规范系统的科研工作训练，增强学生创新意识和科研能力，对于培养学生的科学探索精神具有十分重要的意义。

目前，药代动力学实验教学内容一般有确定的实验教程，包括实验原理、方法步骤以及注意事项等，学生按部就班完成实验，验证实验结果，最后将实验报告交由指导教师批改。这样的方式不仅限制了学生的积极性和创造性，也不利于教师与学生之间的有效沟通，使学生处于被动接受知识的状态，无法体会实验方案中对于诸多细节的设计思路。因此，除了规范性操作要求之外，实验教程应以启发性问题为主，具体的实验方案可以在各小组学生对自行设计的方案讨论后再确定，以便学生更深刻地认识到自己的实验设计中存在的问题。

除此之外，目前的药代动力学实验主要是在动物身上进行，而药代动力学实(试)验教学还应涉及人体药代动力学试验的相关知识，包括临床试验(I期临床试验、药物生物等效性试验以及人体生物利用度)、临床合理用药中的药动学研究等。但人体试验教学因伦理、条件设施等原因很难实施，虚拟实验教学为药代动力学实(试)验教学提供了新的发展空间，这将是未来理论教学的有益补充和实验室建设的主要发展方向。

3 药代动力学实验教学改革保障

3.1 实验管理制度体系建设

完善的实验教学管理制度是保证实验教学顺利进行的基础。随着实验室硬件建设的不断发展、教师与教辅队伍的配备合理化、教学内容与方式的改革创新，相关的管理制度迫切需要补充与优化。制度体系建设一般包括实验室管理、实验室安全、仪器设备使用、带教教师与助教人员培训、考核与评价、信息反馈制度等内容。以《药代动力学实验管理要求》为例，该制度首先明确组织管理体系成员和其职责，要求实验工作人员需经过培训与考核才能指导和协助学生开展实验，另外对实验室环境、实验设施、废物处理、仪器设备、实验材料与试剂管理、生物样本的接受与管理等作出基本要求。《药代动力学实验记录要求》中明确提出基本要求：真实、及时、准确、完整，对实验记录通常包含的一系列内容作了规定，并对实验记录用纸、书写以及签署、检查和存档作出说明。另外还有《药代动力学数据管理要求》《药代动力学实验记录册书写要求》等规范性要求，以期全面培养学生认真、规范、客观、严谨、求实的科研态度。

3.2 带教教师与学生等人员培训

结构合理、素质优良的师资队伍是保障实验教学顺利开展的决定因素。目前，本校药代动力学实验教学人员包括实验课程负责人、实验操作负责人、实验人员和助教。课题负责人负责统筹实验安排与人员分工，在实验教学开始前组织实验人员和助教研究生开展教学培训工作，对教学内容及方式的创新点作出说明，以期在实际教学工作中被顺利贯彻执行。同时坚持实验预做，提倡试讲制度。实验教学的第一堂课教师主要介绍实验室的规章制度，以教学内容与方式为基础，强调实验室管理与安全，开展大型仪器操作培训并随堂演示。通过解读药代动力学实验教学改革的新思路，使学生更加清晰药代动力学实验内容与方法在新药研发、治疗药物监测等中的定位，明确规范性、溯源性、科学性的药代动力学实验教学改革的实际意义。

3.3 实施的考核与评价

在现有的多维度考核方式基础上，进一步优化各部分考核项目占比，注重过程性评价，提高相关考核项目的权重。药代动力学实验的考核已经从单一的实验记录评分转变到包括预习报告、自主实验设计、考勤、提问与回答、实验操作、实验过程记录、实验数据记录和实验结论等多方面考核。虽然考核项目增加，评价的自由度变大，但通过赋予各项考核不同的分数权重，可以使评价体系更加合理。本次改革强调规范性、溯源性和科学性，因此通过提高自主实验设计、实验过程记录与实验数据记录等部分的评分在总成绩中的权重，体现了对于学生创新、严谨、求实的更高要求。

4 药代动力学实验教学改革的意义

实验教学是巩固理论知识和培养学生动手能力、分析综合能力的重要环节。药代动力学实验作为理论教学的重要组成部分，在新药研发、制剂质量评价以及临床合理用药等方面均有实践意义，各高校也在不断探讨该课程的教学改革，及时增加和调整教学内容。基于规范性、溯源性、科学性的药代动力学实验教学改革是针对目前药代动力学实验存在的主要问题来开展的，而且也与我国目前药物临床试验改革要点相契合，以增强学生实验的规范意识，树立学生严谨的科研态度，培养具有高素质的药学专门人才，促进医药相关产业的快速发展为目的。笔者也将在未来的实验教学工作中继续推动切实可行的改革举措，不断完善药代动力学实验教学工作。