多廿烷醇及其在心脑血管疾病中的应用研究进展

黄冬婷，黄清铧，孟 飞*

（1广东省生物工程研究所（广州甘蔗糖业研究所） 广东省甘蔗改良与生物炼制重点实验室，广东广州510316；2广东省生物材料工程技术研究中心，广东广州510316）

0 引言

心脑血管疾病是现今人类致死、致残的“头号杀手”，血脂异常是引起心脑血管疾病的首要危险因素。目前临床上应用的降血脂药主要为他汀类药物，他汀类药物可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C），减少心血管疾病发生。然而他汀类药物与多种其他心脑血管系统用药的代谢途径有相互作用，对肝肾功能、肌肉代谢均有一定不良反应，并且在临床实践中，有一部分患者特别是老年患者，在应用他汀类药物时受到不同程度的限制。因此，有必要寻找一种新的高效、安全的药物用于血脂异常及心血管病的防治。

多廿烷醇（Policosanol），也称为高级烷醇，一般是指碳链在C20～C36的直链饱和一元伯醇混合物。多廿烷醇性质稳定，不易氧化、光照下稳定、耐酸碱、不吸潮。常温下一般为白色蜡状固体、无臭无味，不溶于水，微溶于氯仿和二氯甲烷，在正丁醇中有较好的溶解度。

多廿烷醇在自然界中很少以游离态存在，绝大部分是以脂肪酸酯的形态存在于蔗蜡、蜂蜡、糠蜡、小麦胚芽油、高粱、花生、向日葵籽仁、虫蜡等天然产物中，在一些植物的叶、果实和种子中也有广泛存在。多廿烷醇中不同长度碳链醇的种类和含量，因其来源不同而存在差异，其中以蔗蜡和蜂蜡中含量最高，是获取多廿烷醇的优质天然原料[1]，也是当前多廿烷醇来源的主要原料。

多廿烷醇是一种新型的调脂药物，它可以抑制总胆固醇（Total Cholesterol，TC）的生物合成，但却不直接抑制 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶 A（3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA，HMG-CoA）的活性，还可降低血清低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）载运的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。目前多廿烷醇调脂作用及安全性已经得到了肯定，其独特作用机制为调脂治疗带来新选择，具有良好的应用前景，本文对多廿烷醇在心脑血管疾病中的应用研究进展进行介绍。

1 心脑血管疾病概况

心脑血管疾病一般包括高血压、脑卒中、冠心病、风湿性心脏病、特发性心脏病、心肌病及肺心病等，其中对人类健康危害最为严重的是高血压、脑卒中和冠心病。心脑血管疾病现已成为人类致死、致残的“头号杀手”，并且随着人口老龄化及城镇化进程的加速，我国心脑血管疾病危险因素流行趋势呈明显上升态势，导致了发病人数的持续增加[2]。据《中国心血管病报告2017》报道，目前我国心脑血管病患者人数达到2.9亿[3]。诱发心脑血管疾病的危险因素包括性别、年龄、遗传、种族、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、肥胖、高血脂和情绪应激等。动脉粥样硬化是心脑血管疾病的病理基础，血脂异常是引发动脉粥样硬化的主要原因，几乎所有的心脑血管疾病患者都存在严重的脂代谢紊乱。通常认为的血脂异常主要包括甘油三酯（Triglyceride，TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等升高或者高密度脂蛋白胆固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）的降低。有流行病学观察显示，血清胆固醇每升高1%，患冠状动脉疾病的危险性就会随之升高 2%～3%，可见保持血清中正常的胆固醇浓度对预防动脉粥样硬化和心脑血管疾病至关重要[3]。长期高脂血症（高胆固醇、高甘油三脂、高低密度脂蛋白胆固醇等）是动脉粥样硬化的基础。脂质过多沉积于血管壁后，可形成的血栓导致血管变窄甚至闭塞；血栓表面的酸质也可能脱落而阻塞远端动脉。因此，高脂血症是引发缺血性中风的主要危险因素[4-5]。另一方面，高脂血症也可加重高血压，在高血压动脉硬化的基础上，血管壁变薄变脆而容易破裂，故高脂血症也是出血性中风的危险因素[6]。

降血脂药物是指一类可以调整脂质代谢的药物，能够降低过高的血清TG或TC和（或）升高过低的血清HDL-C以改善血脂状况[7]。降血脂药物按功效可分为主要降TC兼降TG和主要降TG兼降TC 2大类，也有少数药物可选择性地降低TC或TG。按来源及化学结构特点，可将降血脂药物分为微生物来源（生物类）、合成或半合成来源（化学类）及具有降血脂作用的中草药。由于化学与生物类降脂药关系密切，因此可同归于化学类降血脂药物；虽然有一些中草药降血脂的作用机制与化学药类相同，但大部分具有降血脂功效的中草药的有效成分或作用机制仍不清楚。目前临床上应用的降胆固醇药主要为他汀类药物（图1），它是内源性胆固醇合成限速酶—3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶（3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA Reductase，HMG-CoAR）的抑制剂，能够竞争性抑制HMG-CoAR的活性，减少内源性胆固醇的合成，并通过自身调节机制，增加肝细胞膜的LDL活性，增加肝细胞对 LDL-C的摄取从而降低血液中 LDL-C水平[8]。

因此，他汀类药物具有很好地降胆固醇作用，可使血胆固醇浓度下降 28%～35%。虽然他汀类药物的作用机制相同，但不同他汀类药物之间存在着降脂强度的差异性，按相同剂量降脂强度依次为瑞舒伐他汀＞阿托伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞普伐他汀[9]。然而，临床研究表明，长期服用他汀类药物会对部分患者造成肝脏功能和骨骼肌损害，甚至有诱发骨骼肌溶解而导致患者死亡的危险，此外还有致血糖异常和诱导糖尿病的风险[10]。由于老年患者脏器代偿与修复能力下降，他汀类药物应用的安全性亦受到严重挑战。美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）发布的《控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南》就已不再推荐他汀类药物应用于75岁以上的老年患者[11]。因此，针对他汀类药物耐受不良者和高龄老年患者，开发新的高效、安全的降脂药具有重要的意义。多廿烷醇是一种疗效确切、安全且耐受性极好的降胆固醇天然植物提取药，是他汀类药物耐受不良患者的最佳选择。

2 多廿烷醇的提取工艺

图1 常见临床上应用的他汀类降脂药物

从高级蜡或油脂中提取多廿烷醇的工艺主要有溶剂提取法和超临界流体萃取法2种。溶剂提取法主要步骤包括：①粗蜡或油脂精制以去除杂质和软脂；②在碱性条件皂化，使得高级脂肪酸酯水解成高级脂肪醇和高级脂肪酸盐；③皂化产物经水洗去除高级脂肪酸盐，干燥得粗品；④将粗品用有机溶剂浓缩结晶可获得高纯度多廿烷醇制品。该法的优点在于工艺简单，成本低廉，而不足主要是组分中各高级脂肪醇的含量不固定、有效成分损失较多，提取效率低等。超临界流体萃取法则主要用于：①直接提取天然产物中的游离多廿烷醇；②粗蜡或油脂皂化后替代常规溶剂萃取多廿烷醇。与溶剂提取法相比，该法萃取速度快、产品易于分离，但成本较高[12]。多廿烷醇的化学合成也有相关的文献报道[13-18]，一般以多元醇或多元羧酸为起始原料，经官能团保护、碳链增长（Wittig法、格氏试剂偶合法、卤代烷基锌法等）、还原加氢、水解等步骤。化学合成法在于可精确合成单一长度碳链的高级脂肪醇，且不受天然原料产量的制约，但与天然提取法相比，存在反应步骤多、工艺路线长、成本高等缺点。因此，目前商品化多廿烷醇主要来源于天然提取法。

3 多廿烷醇在心脑血管疾病中的应用研究

多廿烷醇的临床应用研究始于20世纪80年代后期，它是由古巴科学家从古巴西部特种甘蔗蜡质中提炼出的一类高级脂肪醇，并被证实具有非常有效的降血脂功能。多廿烷醇主要含有8种长链脂肪族伯醇，其中正二十八烷醇占66%，是多廿烷醇最重要的成分，降胆固醇作用最大，其他成分包括12%的正三十烷醇、7%正二十六烷醇，以及占总成分15%的正二十四烷醇、正二十七烷醇、正二十九烷醇、正三十二烷醇和正三十四烷醇等[19]。商品化多廿烷醇由古巴达尔玛实验室有限公司生产，曾获得世界知识产权金奖，现已在欧美等 30多个国家上市。2000年，多廿烷醇（商品名：蓝片 PPG）作为国礼进入中国市场，得到中国心血管专家的广泛认可与推荐，但该药进口价格较贵，因此在国内的销量和知名度低于他汀类等其他降脂药。

临床研究发现，多廿烷醇与他汀类等其他降血脂药物一样，能安全而有效地降低高胆固醇血症患者体内 TC和 LDL-C含量，并显著地提高 HDL-C的含量[20]，减少动脉粥样硬化和冠心病发病危险，在预防和治疗高胆固醇血症及其他心血管疾病具有良好应用前景[21]。另外，据研究报道，该类化合物还具有抗血栓形成的作用[22]，对胃肠道炎症有治疗和预防功效[23]。

在作用机制方面，与他汀类药物不同，多廿烷醇不是通过竞争性或非竞争性抑制机制来抑制胆固醇合成 HMG-CoAR的活性，而是通过激活腺苷酸激酶（AMP-kinase）途径，间接抑制HMG-CoAR的合成和（或）加快其降解作用，从而增加肝细胞表面LDL受体数量，促进LDL的分解和代谢，达到降低LDL-C的目的[24-26]。

在安全性方面，多廿烷醇的安全性和耐受性已经被临床研究证实。Fernandez等人跟踪调查了多廿烷醇上市后的27879例患者，其中，最显著的副作用是体重减轻（0.07%）、多尿症（0.07%）、不眠症（0.05%）和多食症（0.05%），在临床试验中，多廿烷醇组和安慰剂组比较，两者的副作用没有显著的差异[27]。叶青等人研究证明多廿烷醇对高龄老年（≥75岁）高脂血症患者治疗安全有效，未观察到肝肾功能、肌肉毒性及其它明确的不良反应[28]。Gamez等人通过临床试验证明多廿烷醇没有口服毒性、药物相关的毒性或致癌性[29]。Rodriguez等研究了多廿烷醇对大鼠和兔子的生殖影响，结果表明多廿烷醇不会对生育力、生殖能力、畸形形成和胎儿或新生儿的生长能力产生不利影响[30]。

4 展望

综上所述，多廿烷醇在治疗心脑血管疾病方面疗效显著且作用机制日渐明确，在较低剂量时可以达到与他汀类药物相同效果，安全性更高。因此，我国已经加快了多廿烷醇的分离制备技术研究和功能性产品开发的步伐。另一方面，我国是世界上第3大蔗糖生产国，2018年甘蔗种植面积达到了 120万 hm2，蔗蜡资源丰富，这为多廿烷醇的提取提供了充足的原料保障。因此，开发新的提取工艺，优选合适的溶剂体系及精制分离条件，建立高效的多廿烷醇生产方法，不仅有利于多廿烷醇在我国临床上的广泛应用，对延长我国甘蔗加工产业链（甘蔗原料-食糖-废弃物-再生资源利用）、促进甘蔗产业的高值化和可持续发展具有同样重要的意义。