碘对比剂渗透压和黏度对肾脏损伤的研究进展

管延芳 刘军波 张计旺

泰达国际心血管病医院放射科，天津市 300457

随着医学影像检查技术的迅速发展，碘对比剂广泛应用于影像的诊断和治疗，如动脉造影和CT增强等。一般情况下，人体对碘对比剂有较好的耐受性，但对有些人群特别是肾功能不全、血管内皮功能紊乱和没有充分预水化的糖尿病患者，有更高概率引起急性肾损伤(Acute kidney injury, AKI)的风险。对比剂诱导的AKI已成为医源性AKI主要病因之一。大多数CIAKI患者只是一过性损伤，但仍有引起CIAKI患者的院内合并症，造成患者长期肾功能不全的风险，甚至死亡率的增加[1]。所有类型的对比剂都有造成CIAKI的可能性，但其渗透压和黏度的差异对肾脏安全的影响程度亦有差异。

1 CIAKI定义及发病机制

CIAKI的定义：排除其他因素血管注射对比剂24～48h后发生的AKI。目前CIAKI的诊断标准为注入对比剂48或72h内，血清肌酐比造影前升高≥25%以及(或者)绝对值升高≥0.5mg/dl(44.2μmol/L)。CIAKI发病机制比较复杂且临床上并未明确其主要原因，但其发病机制有可能与肾脏血流动力学的改变、氧化应激以及对肾小管上皮细胞的直接细胞毒性作用相关[2]。第一、在使用对比剂后，对比剂在肾小管自由滤过，可迅速增加细胞外液渗透压，使得钠离子、氯离子等其他电解质排泄增加，起到利尿排钠的作用，增加肾血管的阻力，降低肾小球滤过率，造成肾髓质的缺血缺氧，引起全身血流动力学的变化。第二、氧化应激主要表现在当使用对比剂后小管液中渗透压升高，加强了钠离子的重吸收[3]，加速了细胞凋亡且增加活性氧的释放。当活性氧含量超过抗氧化剂含量时即发生氧化应激反应，可引起小管及毛细血管内皮的直接损伤，加重组织缺氧。第三、对比剂的高渗透，高黏滞的特点破坏了肾小管上皮细胞线粒体的完整性，导致细胞变性、损伤与凋亡。

2 对比剂的碘摩尔浓度

碘对比剂主要为三碘化苯衍生物，成像主要依靠碘的摩尔浓度，因此高碘溶液浓度(通常为250～400mgI/ml)是客观需求。对比剂溶液的摩尔浓度是影响渗透压和黏度的主要因素，摩尔浓度与渗透压呈正线性关系增加，而与黏度呈指数关系增加。最早的单体高摩尔浓度碘对比剂(酞酸盐、泛影葡胺)是离子型对比剂，其溶液的渗透压比血浆渗透压明显高。这类对比剂被称为高渗型对比剂(1 000～2 500mOsmol/kg H2O )，它们与增加CIAKI的风险有直接关系。后来次高渗(低渗)对比剂开始研发：通过形成离子二聚体或非离子单体(碘普罗胺、碘醇、碘海醇等)使得渗透压在400～800mOsmol/kg H2O。尽管他们渗透压仍高于血浆，但比单体离子型对比剂的渗透压低得多，因此被称为次高渗对比剂。次高渗对比剂明显降低了CIAKI的风险，尤其是在高危患者中。后来又研发了非离子型二聚体等渗对比剂(碘克沙醇、碘曲仑和碘美醇)，进一步降低了渗透压。然后出现了等渗对比剂，其渗透压与血液等渗，但相当大程度上增加了血液的黏度。

3 渗透压对肾小管的影响

高渗对比剂与次高渗对比剂相比，在高危患者中使用高渗对比剂发生CIAKI的风险更高。体内注射高渗性溶液，CIAKI的风险加大。当肾小管液渗透压超过周围肾髓质渗透压时会对肾小管细胞产生直接的损伤。当对比剂渗透压>800mOsmol/kg H2O时，变成在肾小管被过多聚集，因此对比剂渗透压与肾毒性有着因果关系。增加渗透压会增加肾小管的氧消耗，高渗对比剂亦影响红细胞的形状和刚度，使他们通过狭窄的肾小管变得更加困难，从而使肾髓质缺血缺氧。而次高渗和等渗对比剂则明显降低了CIAKI的风险，但两者之间的差异无统计学意义。Solomon等的研究显示[4]，在高危患者中使用次高渗和等渗对比剂，CIAKI的发生率没有区别，并指出渗透压>1 000mOsmol/kg H2O的高渗对比剂，肾毒性主要由其渗透压决定，而渗透压在209～800mOsmol/kg H2O的等渗和次高渗对比剂，除渗透压外离子性及黏度都对CIAKI的发生起重要作用。

4 黏度对肾小管的影响

对比剂的血管内给药经过身体循环稀释后才到达肾脏，静脉注射和动脉注射稀释程度的不同是造成CIAKI发生差异的主要原因。有文献指出对比剂到达肾脏之前尽量稀释降低其黏度，可减少CIAKI的发生概率。还有文献报道通过体外透析对次高渗对比剂和等渗对比剂比较其碘浓度与黏度。结果显示：虽然等渗对比剂溶液的碘浓度是次高渗对比剂溶液的2倍，但其黏度却是成倍增加。其原因为透析液在外周渗透压为290mOsmol/kg H2O(即等渗血液)，导致次高渗对比剂碘浓度降低，但是等渗对比剂溶液不会，在次高渗对比剂的高渗透压溶液驱动下随着周围渗透压的增加，水逐渐从溶液中提取，使得碘的浓度逐渐增加。而等渗对比剂的碘浓度在每一步渗透压上都超过了次高渗对比剂。在周围渗透压1 000mOsmol/kg H2O(相当于髓质)的溶液中，次高渗对比剂溶液的碘浓度比交换液略高，而等渗对比剂溶液的碘浓度比交换液高1倍。由于指数浓度黏度的关系，次高渗对比剂溶液黏度增加，等渗对比剂溶液黏度几倍增加；事实上，它远远超过了黏度计测量的范围[4]。肾髓质是独特的，他的渗透压高于所有其他组织，肾髓质缺氧是一个恶性循环，导致细胞损伤，氧化应激和血管收缩，是CIAKI的一个重要标志。外髓质特别容易缺氧，盐的重吸收对氧气要求很高，然而其氧含量却很低[5]。在肾小管内，对比剂变得丰富，水被重吸收，但对比剂不会。因此，肾小管内流体的黏度成倍增加，使得肾小管压力增加引起渗透性利尿，加速尿酸盐的形成和沉积，阻碍了肾小球滤过和肾小管液的流动，延长了细胞毒性的作用时间。

5 水化状态对小管流体黏度的影响

水化疗法作用机制为：水化能扩充血容量，增加肾脏的灌注，改善肾髓质缺血缺氧，同时也可降低对比剂在血液中的浓度和黏度，减轻对比剂对肾小管上皮细胞的直接损伤。肾小管水重吸收的程度取决于主体的水化和血容量的状态，在没有水化或低血容量者，肾素—血管紧张素-Ⅱ和醛固酮含量的增加，其生理机制将针对水和血容量发生应激反应。血管紧张素-Ⅱ和加压素增加了肾小管液的重吸收，从而进一步增加小管内对比剂浓度，增加了肾小管的压力，导致肾髓质血管收缩[6]。由于浓度—黏度的关系，使尿液黏度比例的增加，而脱水或血容量体积的浓缩是引起CIAKI发生的主要风险，因此临床指南强烈推荐对比剂水化。水化治疗是目前认为最简单、经济、有效的预防CIAKI方法,临床实践发现，通过充分有效的水化治疗CIAKI的发生率可最多下降50%[7]。目前指南建议通过等渗NaCl、碳酸氢钠进行水化，或者通过低渗0.45%氯化钠溶液或水口服。有文献曾指出在口服、外周静脉或者中心静脉等水化途径中，效果最好的是中心静脉，其次为外周静脉[8]。然而，不管口服还是静脉注射，都是增加血容量降低血液中对比剂的浓度以及加速对比剂的排泄，减少对肾脏的细胞毒性作用，同时扩容还增加了肾灌注起到了对肾脏的保护[9]。

6 总结

对比剂高渗透压与黏度是CIAKI的病理生理学的一个关键因素，因为在高渗环境下，肾小管和肾髓质血管是对比剂的聚集地。因此，流体的黏度成倍增加，使通过髓管和血管的流量减低，而减少流量增加了对比剂细胞毒性与肾小管上皮细胞和血管内皮细胞的接触时间。这引发了一个细胞损伤的恶性循环，肾髓质血管收缩、缺氧。此外，由于高黏度的管状流体的拥堵，使肾小球率过滤下降。次高渗对比剂和等渗对比剂的黏度明显超过了血浆黏度，但次高渗对比剂较高的渗透压具有一定的保护作用：迫使它们具有更大的管状渗透力，使得次高渗对比剂不能浓缩到和等渗对比剂一样的程度。目前虽然CIAKI发病机制不够明确，也没有特异性的治疗措施，预防措施的应用更加显得尤为重要，充分水化可有效的增加血容量，降低造影剂的浓度，预防造影剂阻塞肾小管以及造影剂渗透性利尿所致的脱水[10-11]，对CIAKI的预防有明确的疗效，各种新型预防措施的应用，仍需进一步研究。