3, 6-脱水己糖构建方法的研究进展

2019-03-01王洪卢路黄宇豪徐进宜谢唯佳吴晓明

药学进展 2019年1期

王洪，卢路，黄宇豪，徐进宜，谢唯佳，吴晓明*

（1. 中国药科大学药物科学研究院，江苏南京 210009； 2. 中国药科大学药学院，江苏南京 210009）

糖类是生命活动中重要的能源物质，广泛参与细胞的生长、分化、发育等过程，同时也参与细胞识别、免疫反应、抗氧化、炎症及感染过程[1-5]。除了活性的糖类物质以外，在很多天然产物和合成的活性小分子中往往存在含有糖类片段的缀合物结构。该类分子是通过分子间的醚桥键连接糖与其他底物分子。此外，还有一类在糖类分子内形成醚桥键，被称为脱水糖结构。此类化合物中又以3，6-脱水己糖最为常见，例如agarose（1）[6]，iota（ι）- 和 kappa（κ）-carrageenan（2、3）[7]，staurosporine衍生物（4）[8]，furanodictines A 和 B（5、6）[9]，均是包含3，6-脱水己糖结构的活性天然产物或类似物（见图1）。近年来，研究人员从大戟科守宫木属植物龙脷叶中提取了一系列3，6-脱水-2-脱氧呋喃己糖化合物（7 ～ 11）[10]，并提示其具有潜在的抗炎、抗过敏、镇痛等作用[11-12]。笔者课题组近期的研究发现，化合物8具有中等强度的抗炎活性[13]。上述分子中，3，6-脱水己糖基团被认为是产生生物活性的主要部位。此外，在构建脱水糖结构时，由于构象常会发生翻转，从而导致糖环上平伏键和直立键上羟基位置的翻转，使化合物的理化性质发生改变，从而对化合物的药理活性造成影响[14]。将脱水糖结构引入分子的化学结构中，不仅能增加化学结构的多样性，还能提供具有不同理化性质的多功能化学实体。因此，发展高效的合成方法来构建这样的脱水糖环，在糖化学以及药物化学的研究上非常有意义。本文综述了近10年来构建该类结构的新方法，为今后合成相关结构的天然产物和药物分子前体提供相应的参考。

1 6-对甲苯磺酸酯基的分子内环合

2004年，Wang等[15]报道了一种手性芳香二亚磷酸酯配体（12、13），该配体是以葡萄糖和半乳糖为原料，在C6位引入对甲苯磺酰基，得到重要中间体14和15，再经分子内环化反应即可得到（见图2）。薯蓣皂苷类天然产物spirostansaponins有很好的溶血及抗癌活性，而皂苷部位的糖在构效关系研究中被证明能影响其生物学活性，如具有脱水吡喃糖结构的化合物16 ～ 18正是如此；这3个化合物的合成过程是：化合物19在碱性条件下发生分子内环化反应，得到目标脱水糖化合物16。化合物16中裸露的-OH再与单糖发生糖苷化反应，即可得到二糖17和三糖18（见图3）[16]。Jadhav等[17]在研究纤维素及其类似物的糖苷键水解时，发现在纤维素中引入3，6-脱水己糖结构时，糖苷键的水解方向能从横向转向纵向，从而更加利于纤维素的水解。在他们的合成研究中，二糖（20）和四糖（21）是通过与其相对应的化合物22和23在碱的作用下脱水环合得到（见图4）。纤维素分子也可用上述策略构建3，6-脱水己糖结构，进一步说明在糖单元的6位引入对甲苯磺酸酯基（-OTs）后发生分子内环化反应，构建出3，6-脱水己糖的方法，不仅适用于单糖，也适用于寡糖。通常，6位-OTs介导的分子内环化反应需在强碱条件下，催化C3位的亲核基团进攻离去基团。但Hevey等[18]报道了半乳糖衍生物在加入对甲苯磺酰氯和吡啶，45℃反应36 h后，得到三环产物且产率为82%的环合过程，在不加碱时也能进行。Tsuda等[19]也报道了另一个不加碱就能引发分子内环化的反应：将6-对甲苯磺酸酯基呋喃己糖衍生物（24）溶于甲苯，加入二丁基锡氧（Bu2SnO）反应4 h，即可得到3，6-脱水己糖衍生物（25）且产率达100%（见图5）；Matsuura等[20]运用此策略合成了furanodictine B（6），他们先合成3，6-二醇（26），再经磺酰化反应后加入Bu2SnO，经SN2分子内成醚反应后，得到活性小分子化合物6的双环骨架（见图5）。

图 1 含有3, 6-脱水己糖结构的活性天然产物及其类似物Figure 1 Active natural products containing 3, 6-anhydrohexoside moiety and their analogues

图 2 手性芳香二亚膦酸酯配体的合成Figure 2 Synthesis of chiral aryl diphosphite ligands

图 3 Spirostansaponia的结构修饰Figure 3 Structure modification of spirostansaponia

图 4 纤维素3, 6-脱水结构类似物的合成Figure 4 Synthesis of 3, 6-anhydro analogs of cellulose

图 5 对甲苯磺酸酯在Bu2SnO介导下的分子内环合Figure 5 Bu2SnO mediated intramolecular cyclization of tosylates

2 氟原子诱导的分子内3, 6-醚化反应

氟原子的强电负性使其成为很好的离去基团，己糖分子中引入氟原子后，在强亲核基团的进攻下易发生3，6-醚化反应。二乙氨基三氟化硫（DAST）就是糖类氟化反应最有效的试剂之一，其使氟原子在温和条件下直接取代羟基，将氟原子引入糖中，该法简单、高效[21]。Kováč等[22]研究了 2，3，4-tri-O-benzyl-D-glucose（27）与DAST的反应，发现DAST加入化合物27中，得到二氟化物28a/b的分离产率为20%，而含氟原子的3，6-脱水己糖衍生物（29）产率达44%。但当三乙胺（Et3N）存在时，二氟化物28a/b能达到60%的产率而不再形成相应的3，6-脱水己糖衍生物（见图6）。他们认为反应的机制是C3位苄基经中间体（30）发生分子内环合反应，为在3，6-脱水己糖中引入氟原子提供了思路。Tashiro等[23]也遇到同样的情形，他们在研究抗癌候选药KRN7000（31）的构效关系时，主要是通过对糖部位6位取代基的修饰和C6位引入氟取代基来进行分子修饰。他们发现伯醇（32）直接加入DAST就能得到非目标产物3，6-脱水衍生物（33），但将Et3N加入反应体系后，就高产率地得到6′-氟化物（34）及少量的化合物33（见图7）。有趣的是，该氟化反应在DAST氟硼酸盐/DBU（XtalFluor-E/DBU）的反应体系中只得到化合物33[24]，表明XtalFluor-E/DBU可作为己糖3，6-脱水醚化反应的有效试剂。当然，DAST介导的己糖氟化反应并非总能产生3，6-脱水己糖。Subramaniam等[25]在合成甘露糖转移酶抑制剂的二糖残基时，几个伯醇化合物（35、36、37）经DAST氟化反应，化合物35经分子内环合以83%的产率得到3，6-脱水衍生物（38）；而化合物36和37得到氟取代化合物39、40，并没有3，6-脱水化合物的产生。Tikad等[26]在研究影响3，6-脱水庚糖的反应条件的过程中，也用DAST引入氟原子，从而诱导的分子内环合反应，得到相应的3，6-脱水庚糖（41、42）（见图8）。

图 6 DAST诱导己糖的3, 6-醚化反应Figure 6 DAST induced 3, 6-etherification of hexose

图 7 抗癌候选药KRN7000的结构修饰Figure 7 Structural modification of anticancer drug candidate KRN7000

图 8 不同的二糖或庚糖在DAST的诱导下进行分子内环合Figure 8 DAST induced intramolecular cyclization of different disaccharides or heptosides

3 季鏻盐作为离去基团引发的分子内环合反应

Mitsunobu环化反应是构建环醚的有效方法[27]，该方法也被用于介导3，6-脱水环合反应。例如3，6-脱水吡喃糖（43）即通过季鏻盐关键中间体（44）得到[28]，而化合物43经对甲苯磺酸酯基引发的分子内环合策略产率很低。但合成化合物44所需的六甲基磷酰胺（HMPT）是一种致癌剂，限制了此试剂在构建3，6-脱水己糖结构上的运用。Dinev等[29]合成了一系列C6磷酸化的吡喃半乳糖衍生物，作为分枝杆菌中磷脂酰肌醇生物合成的潜在抑制剂。他们的合成路线中，相应的吡喃半乳糖C6位经磷酸化后引入膦酸酯基，并作为离去基团，在碘负离子的作用下，发生3，6-脱水环化反应。碘负离子由伯醇（45）与三苯基膦、碘单质和咪唑反应产生。在该过程中，得到3，6-脱水己糖为主产物（见图9），因此，己糖C6-三苯基膦酸酯基可作为相应的3，6-脱水己糖的前体。Roy等[30]深入地研究了季鏻盐介导的分子内醚化反应，他们与Dinev等的看法不同，认为碘负离子可能是与季鏻盐反应而发生分子内环化，例如伯醇（46）与三苯基膦、咪唑和碘反应，生成相应的3，6-脱水己糖。但当钠氢加入该反应体系时，该方法就不能构建五元3，6-脱水呋喃己糖，却能得到一些不同碳链的环醚结构（47～50）（见图10）。因此季鏻盐介导的分子内环合也是一种构建3，6-脱水己糖结构的好方法，在合适的条件下，该方法还能构建不同碳链的环醚。

图 9 季鏻盐介导的3, 6-醚化分子内环合Figure 9 Intramolecular cyclization of phosphinium mediated 3, 6-etherification

图 10 季鏻盐介导的醚化反应构建不同环醚Figure 10 Construction of different cyclic ethers by phosphinium induced etherification

4 路易斯酸催化下的分子内环化

2011年，Bantu等[31]用路易斯酸（BF3· Et2O）催化环化反应，他们以 1，2，5，6-二异丙基-3-酰基-α-D-呋喃葡萄糖衍生物（51）为底物，加入三氟化硼乙醚络合物，3 h后得到3，6-脱水产物（52），产率为55% ～ 88%。因为环化产率依赖C3位酰基取代的类型，C3若是被大基团取代，则会阻碍分子内环化反应从而导致产率降低（见图11）。

图 11 路易斯酸催化的分子内环化Figure 11 Lewis acid catalyzed intramolecular cyclization

5 C6 三氟甲磺酸酯的新分子环化方法

2011年，笔者所在课题组报道了具有α-糖苷酶抑制活性的天然产物neoponkoranol（53）及其侧链的差向异构体（54）的合成工作；该类化合物的锍鎓盐结构是经硫糖片段（55）与三氟甲磺酸酯片段（56）的分子间偶合反应得到[32]。在合成其侧链差向异构体的过程中，课题组研究人员观察到了三氟甲磺酸酯中间体发生分子内3，6-脱水反应，使得目标中间体（57）产率仅有37%，此外还得到了3，6-脱水己糖副产物（产率40%）（见图12）。在此基础上课题组又发展了以三氟甲磺酸酯作为离去基团，对甲氧基苄基保护的羟基作为亲核进攻基团引发的分子内3，6-脱水反应方法[33]。令人欣喜的是，在所有底物的环合反应中，目标产物3，6-脱水己糖衍生物均能以超过90%的分离产率获得，并合成了天然产物7（见图13）。随后，课题组运用该方法完成了活性天然产物（7～10）的全合成[13,34]。2017年，Martin等[35]在笔者所在课题组报道的方法的启发下，用不对称合成的方法，也合成了化合物7～10。

6 结语

3，6-脱水己糖具有独特的物理、化学与生物学性质，该结构被广泛用于合成和药物化学等领域。3，6-脱水己糖的构建方法是合成具有该结构的活性天然产物的关健策略，也是修饰活性合成小分子的重要方法。近年来化学家发展了多种构建3，6-脱水己糖结构的方法，最普遍且高效的方法是易离去基团在富电子基的进攻下发生分子内SN2亲核反应，从而脱水形成3，6-脱水己糖结构。其中对甲苯磺酸酯基、氟原子、三氟甲磺酸酯基等被用作理想的离去基团，能高效地构建3，6-脱水己糖结构。但在糖中稳定地引入氟原子的方法较少，有待进一步研究和发展。此外，季鏻盐介导的分子内环合、金属或路易斯酸催化下的环合也用于构建3，6-脱水己糖结构。但是在合成季鏻盐中间体时用到有机磷试剂，有中毒风险，且对环境也不友好，需要继续改进这种方法。而路易斯酸催化下的3，6-脱水己糖环合反应的运用广度有待提高，以丰富构建3，6-脱水己糖结构的研究课题。