H型高血压患者心肌纤维化与血管紧张素Ⅱ、膜型基质金属蛋白酶1水平变化的相关性

王凌玲 雷梦觉 邬甦 周桂秀 胡杰 涂燕平

(江西省人民医院二部 1心血管科，江西 南昌 330006；2检验科)

高血压发病率高〔1〕，我国75%为H型高血压〔2〕。心肌纤维化(MF)是在心肌损伤和修复时大量胶原在心肌细胞外间质沉积的过程，可导致心力衰竭的发生及催生心律失常〔3〕，从而增加了心脏猝死的风险。H型高血压可显著升高患者心脑血管不良事件发生的风险〔4,5〕。目前H型高血压MF的发病机制尚不完全清楚，Li等〔6〕研究发现高血压患者血管紧张素(Ang)Ⅱ浓度增高，诱导心肌细胞纤维化；Spinale等〔7〕研究发现膜型基质金属蛋白酶1(MT1-MMP)参与了组织重构。本研究拟探讨H型高血压患者MF与AngⅡ、MT1-MMP水平变化的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 2015年2月至2017年10月在江西省人民医院门诊体检及心内科就诊高血压人群127例。平均年龄(61.42±7.52)岁。依据《中国高血压防治指南2010》制定的标准〔2〕：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，既往有高血压史，目前正使用降压药物，血压虽未达到上述水平，也诊断为高血压。按照同型半胱氨酸(Hcy)水平〔3〕分为H型高血压组72例(Hcy浓度>10 μmol/L)，男38例，女34例，年龄50～73〔平均(61.36±6.47)〕岁；高血压对照组55例(Hcy浓度≤10 μmol/L)，男29例，女26例，年龄50～73〔平均(62.15±5.86)〕岁。另从来江西省人民医院体检人群中，选取年龄、性别、体质量等因素与高血压患者相匹配的健康者，作为正常对照组60例，男32例，女28例，年龄50～73〔平均(61.06±6.21)〕岁。均知情同意，自愿参加。排除标准：排除继发性高血压，糖尿病、冠心病、脑卒中、慢性肾脏疾病；非高血压性心脏病，如瓣膜性心脏病、肺源性心脏病、甲状腺功能亢进性心脏病、先天性心脏病、心肌病等及其他严重的器质性病变。

1.2研究方法

1.2.1一般临床资料及实验室生化指标测定 收集一般临床资料：性别、年龄、吸烟、体重指数(BMI)、心率；实验室生化指标测定：本研究所有标本均在江西省人民医院同一台日本日立7600全自动生化分析仪检测，采集禁食12 h后静脉血，测定血三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖、肌酐、尿酸及采用酶联免疫吸附试验(ELISA，试剂由上海研域生物科技公司提供)检测血清Hcy水平。

1.2.2MF检测及图像分析 采用 Siemens Trio Tim 超导磁共振成像仪及其配备心脏线圈。对二腔心、四腔心及左心室行短轴位电影序列扫描。嘱患者屏气，对左心室基底段、中段及心尖段行短轴位MOLLI序列T1 mapping扫描。采用高压注射器经肘静脉注射对比剂Gd-DTPA(0.5 mmol/L)，流率3 ml/s，注射剂量 0.2 ml/kg，后以相同流率跟注20 ml生理盐水。10 min后对二腔心、四腔心及左心室行短轴位电影序列扫描。采用手动勾画左心室短轴位心内、外膜(避开血池及乳头肌)的方法选取感兴趣区域(ROI)，测量增强后的T1值〔7〕。

1.2.3血清AngⅡ、MT1-MMP水平测定 采取所有受检者晨起空腹血，一般6～10 ml。血液保存于一次性真空采血管分离胶-促凝管中，上下颠倒摇匀，室温放置2 h，使用离心机离心15 min，取上清液-75℃保存。采用放射免疫法〔试剂由阿拉丁试剂(上海)有限公司提供〕检测血清AngⅡ水平；采用ELISA(试剂由美国Amersham Biosciences公司提供)检测血清 MT1-MMP水平。

1.3统计学方法 应用SPSS13.0软件进行方差分析、SNK法及直线相关分析。

2 结 果

2.1基本资料 H型高血压组、高血压对照组收缩压、舒张压、TC、LDL-C高于正常对照组(P<0.05)。H型高血压Hcy水平明显高于高血压对照组、正常对照组(P<0.05)，见表1。

2.2各组间心肌磁共振T1值及血清AngⅡ、MT1-MMP水平比较 H型高血压组、高血压对照组心肌磁共振增强后T1值明显低于正常对照组，AnyⅡ、MT1-MMP水平明显高于对照组(P<0.05)，H型高血压组心肌磁共振增强后T1值低于高血压对照组，而血清AngⅡ、MT1-MMP水平高于高血压对照组(P<0.05)，见表2。

表1 三组基本资料比较

与正常对照组比较：1)P<0.05；与高血压对照组比较：2)P<0.05，下表同

表2 三组T1值、血清AngⅡ及MT1-MMP水平比较

2.3直线相关分析 心肌磁共振T1值与血清Hcy、AngⅡ、MT1-MMP呈负相关(r=-0.635、-0.522、-0.481，P<0.05)。血清Hcy与AngⅡ、MT1-MMP水平呈正相关(r=0.432、0.578，P<0.05)。

3 讨 论

MF的组织结构中胶原容积分数或胶原纤维浓度大幅度提高，造成各型胶原比例失调及排列紊乱等，是心肌重构主要表现之一。心肌僵硬度增加，心肌顺应性降低，导致心肌收缩及舒张功能降低，促进心力衰竭的发生；也是心律失常发生的重要物质基础，心肌组织的电传导发生变异而诱发心律失常，增加了心脏猝死的风险〔8～11〕。Hcy是甲硫氨基酸转甲基后生成的中间代谢产物〔12〕，其易被氧化产生过氧化物和自由基，对血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板、纤溶系统、凝血-抗凝血系统等有损伤效应。

本研究结果说明高血压与MF有关。多项研究表明〔13～15〕，随着高血压的进展，会引起心肌胶原的重构，导致MF，促进了多种心血管疾病的发生、发展。许多临床研究〔16,17〕证实Hcy是动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素。这表明高血压、Hcy是MF的危险因素。

本研究说明高血压与AngⅡ、MT1-MMP水平有关，且Hcy可能起了促进作用。MF发生机制十分复杂，目前研究〔18〕显示多种因素可引起MF的发生，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、内皮素、缓激肽、儿茶酚胺、一氧化氮及生长因子等。本研究直线相关分析说明AngⅡ、MT1-MMP可诱导心肌细胞纤维化。Siddesha等〔19〕研究发现AngⅡ可诱导心脏成纤维细胞的迁移。还有多项研究表明〔20～22〕在高血压过程中，长期压力超负荷将会激活RAAS，显著提高AngⅡ浓度，AngⅡ与受体结合后促进心肌成纤维细胞增殖及胶原合成，诱导心肌细胞纤维化。Essa等〔23〕研究发现当MMPs调节异常时，可导致细胞外基质胶原堆积，引起MF。MT1-MMP是一种表达在细胞膜上的特殊类型的MMPs〔24〕，其可作用于多种细胞外基质成分和细胞黏附分子，参与许多重要的生理和病理过程，尤其是组织重构。Goldsmith等〔25〕研究表明MT1-MMP可激活MMPs由酶原向活性形式转化，可通过直接和间接作用参与细胞外基质的降解与改建，在纤维化发生发展过程中起重要作用。这表明高血压、Hcy可能通过AngⅡ、MT1-MMP诱导H型高血压患者MF的发生。