熊去氧胆酸联合泼尼松及硫唑嘌呤治疗自身免疫性肝炎疗效及对血清免疫球蛋白的影响

王园园

（辽宁省大连市第六人民医院，辽宁 大连 116033）

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是指自身免疫反应异常所介导的肝实质炎性反应性病变，表现为慢性肝组织纤维化改变、高丙种免疫球蛋白血症、血清自身抗体异常等[1－2]，若不及时干预会发展为肝硬化、肝衰竭甚至死亡[3]。糖皮质激素联合免疫抑制剂是治疗AIH的有效治疗方式，大部分患者疗效较好[4]。熊去氧胆酸具有调节免疫、抗氧化、维持细胞膜稳定及保护肝细胞的作用，临床常用于治疗重叠综合征和原发性胆汁性肝硬化疾病[5]。本研究中探讨了熊去氧胆酸联合泼尼松及硫唑嘌呤治疗AIH的疗效及对血清免疫球蛋白的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合2010年版《美国肝病学会自身免疫性肝炎诊治指南》中相关诊断标准[6]；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：神经、精神疾病；严重肝肾功能障碍；合并肝癌或其他肝脏疾病；近期应用过其他免疫调节剂、糖皮质激素；合并其他对肝功能有影响的疾病，如胆道疾病、恶性贫血；合并其他类型肝炎重叠感染。

病例选择与分组：选取我院2014年12月至2016年6月收治的AIH患者116例，按治疗方式的不同分为观察组和对照组，各58例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝58）

1.2 方法

两组患者入院后均给予退黄、保肝、营养支持等常规治疗。对照组患者给予免疫抑制剂治疗，主要包括口服醋酸泼尼松片（广东华南药业集团有限公司，国药准字 H44020682，规格为每片 5 mg），初始剂量为 30 mg／d，后根据美国肝病学会推荐的方法[7]逐渐减至5～10 mg的维持剂量；口服硫唑嘌呤片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字 H31021423，规格为每片 100 mg）100 mg／d。观察组患者在对照组患者治疗基础上加用熊去氧胆酸片（上海中西三维药业有限公司，国药准字 H31021950，规格为每片 50 mg）13 ～15 mg／（kg·d）。两组患者均治疗6～36个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：分别于治疗前后采集清晨空腹静脉血5 mL，收集于促凝管中，3 000 r／min高速离心约15 min，取上清液，放入冷藏室，待测。采用日立ZX7M－7180型全自动生化分析仪对免疫球蛋白（IgM，IgA，IgG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）、血清总胆红素（TBil）、碱性磷酸酶（ALP）、γ－谷氨酰转肽酶（γ－GT）等进行检测，严格按说明书进行规范操作。比较两组患者的临床疗效及不良反应发生情况。

疗效判定：显效，肝功能指标及血清免疫球蛋白较治疗前明显改善；有效，肝功能指标及血清免疫球蛋白较治疗前改善超过30%；无效，肝功能指标及血清免疫球蛋白较治疗前无改善或加重。总有效＝显效＋有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 18.0统计软件处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，行 t检验；计数资料以率（% ）表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。观察组发生腹泻、头痛、呕吐、皮疹各1例，总发生率为6.90%（4／58）；对照组发生腹泻、头痛、呕吐各 1 例，总发生率为 5.17%（3 ／58）。两组比较，无统计学差异（χ2＝0.152，P ＝0.697），经对症治疗或停药一段时间后自行缓解。两组患者肝肾功能、血尿便常规均未见异常。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝58]

表3 两组患者免疫球蛋白水平比较（±s，n＝58）

表3 两组患者免疫球蛋白水平比较（±s，n＝58）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。表4同。

组别IgA IgG IgM观察组对照组t值P值治疗前3.56 ±1.48 3.55 ±1.50 0.036 0.971治疗后3.48 ±1.36 3.52 ±1.41 0.156 0.877治疗前29.58 ±8.56 30.02 ±9.15 0.267 0.790治疗后13.45 ±3.78a 19.86 ±5.86a 7.001＜0.001治疗前5.61 ±2.33 5.58 ±2.35 0.069 0.945治疗后2.31 ±1.02a 3.89 ±1.75a 5.941＜0.001

3 讨论

表4 两组患者临床观察指标比较（±s，n＝58）

表4 两组患者临床观察指标比较（±s，n＝58）

组别观察组对照组t值P值ALT（U ／L） AST（U ／L） ALB（g／L） ALP（U ／L） －GT（U ／L） TBil（ mol／L）治疗前176.82 ±40.51 177.58 ±41.13 0.100 0.920治疗后43.13 ±8.98a 58.65 ±10.38a 8.612＜0.001治疗前142.11 ±25.53 143.12 ±26.89 0.207 0.836治疗后39.52 ±6.67a 48.53 ±8.68a 6.268＜0.001治疗前32.12 ±7.36 32.58 ±7.41 0.335 0.738治疗后45.36 ±8.89a 44.98 ±8.91a 0.230 0.819治疗前189.65 ±45.62 190.32 ±46.12 0.079 0.937治疗后109.63 ±16.75a 141.52 ±25.38a 7.987＜0.001治疗前178.65 ±39.26 179.12 ±40.12 0.064 0.949治疗后82.36 ±10.67a 108.62 ±13.65a 11.543＜0.001治疗前68.25 ±15.23 67.92 ±14.85 0.118 0.906治疗后19.58 ±5.71a 28.68 ±8.87a 6.570＜0.001

AIH是一种以机体自身免疫反应异常为病变基础，而持续累及肝脏实质的自身肝脏炎症。以波动性黄疸、高血清免疫球蛋白、高水平的血清转氨酶为疾病特点的肝脏炎症性疾病。随着医疗水平的提高，检出率呈逐年上升趋势。AIH可发生于任意年龄段，女性多于男性[8]。其发病机制公认为和遗传及化学物质、病毒、细菌诱发等多种因素共同作用相关[9]。其中，遗传是主要因素，同时机体体液免疫反应和细胞免疫反应也在AIH发生和发展中有重要作用，而机体免疫调节异常是引起AIH发生的病理基础[10]。若不给予及时、有效的治疗，会增加肝硬化、肝衰竭等终末期肝病发生的危险性，从而引起死亡或需肝脏移植[11]。AIH的治疗原则在于纠正自身免疫反应，缓解疾病活动期的组织学炎性表现、异常实验室指标及相关临床症状[12]。AIH的标准方案为糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗[13]。尽管对于大多数患者疗效较好，但是仍有小部分患者效果一般，且对于免疫抑制剂还存在减量困难或减量复发、不良反应等问题[14]，长时间应用免疫抑制剂会诱发其他疾病及恶性肿瘤的发生，增加了临床治疗的难度[15]。

熊去氧胆酸是近年发现的有免疫调节作用的新型药物，安全性高[16]，具有调节免疫、抗氧化、维持细胞膜稳定及保护肝细胞的作用。AIH患者存在白细胞介素4（IL－4）、γ 干扰素（IFN －γ）等炎性因子水平异常增高表达现象，而熊去氧胆酸对B淋巴细胞产生的免疫球蛋白具有抑制作用，可抑制活化的T淋巴细胞分泌IFN－γ，IL－4及氧自由基的产生[17]。熊去氧胆酸还可减轻刀豆蛋白A诱导的免疫性肝损伤，降低血清转氨酶水平，避免肝脏坏死[18]。熊去氧胆酸对细胞内的糖皮质激素受体还有激活作用，并可协助其转运到细胞核内，而激活的糖皮质激素受体对靶基因的表达有调控作用，从而可间接地调节AIH患者肝内的自身免疫反应[19]。对于病情较轻的AIH患者，单用熊去氧胆酸治疗也能使炎性反应及肝功能指标显著改善。对不能耐受免疫抑制剂或免疫抑制剂治疗无效的患者，在应用熊去氧胆酸治疗可得到组织学及生化化学缓解。其和免疫抑制剂联用时还可减少糖皮质激素的用量，从而可减少相关不良反应及糖皮质激素减量的早期复发，可作为糖皮质激素的助减剂[20]。本研究结果显示，观察组疗效及治疗前后的肝功能、免疫球蛋白水平改善程度均优于对照组（P＜0.05），表明熊去氧胆酸联合泼尼松及硫唑嘌呤治疗AIH可提高疗效，在改善肝功能、调节免疫力方面可起到协同作用，且不会增加不良反应。

综上所述，熊去氧胆酸联合泼尼松及硫唑嘌呤治疗AIH临床疗效显著，可有效改善肝功能，降低血清免疫球蛋白水平，安全、可靠。