十二烷基硫酸钠对白色洗剂质量的影响

林 葳，林 滔 ，陈建强

（1.福建省漳州市芗城区妇幼保健院，福建 漳州 363000； 2.福建医科大学附属第一医院，福建 福州350005； 3.福建省莆田市涵江区平民医院，福建 莆田 351100）

白色洗剂又称含硫钾洗剂，具有抑制皮脂分泌、杀灭疥虫等作用[1]，是皮肤科常用外用混悬型洗剂。1950年版及1990年版美国国家药局方（N.F.）均收载此处方，我国各省制剂手册及《中国医院制剂规范（第1版）》也均收载[2]。根据标准处方制得成品呈黄色或鲜黄色混悬液，与标准成品性状为乳白色或微黄色混悬液的描述有明显差异。许多药学工作者对白色洗剂的配方和制备工艺进行了研究[3－9]，本研究中也进行了分析和试验，确定了其合适的配方和工艺。为进一步提高制剂质量，在前期研究基础上探讨了添加十二烷基硫酸钠（SDS）对白色洗剂质量的影响，并分析了影响制剂质量的作用机制。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

JD1A－40型电磁调速搅拌机（上海崇明东平医药设备厂）；BDS200型显微镜（重庆奥特光学有限公司）；pHS－25型酸度计（上海精密科学仪器有限公司）。

1.2 试药

SDS（批号为 20170306）；硫酸锌（批号为 20170702），均为湖南尔康制药有限公司生产，且均为药用规格；升华硫（福建省三明三泰制药有限公司，药用规格，批号为20170704）；氢氧化钾（西陇化工股份有限公司，分析纯，批号为20170523）；乙醇（福建省三林药业有限公司，药用规格，批号为1403001）；试验用水为纯化水。

2 方法与结果

2.1 处方设计与配制

根据前期研究结果，基础处方确定为：硫酸锌40 g，氢氧化钾 27 g，升华硫 17.8 g，乙醇（20% ）50 mL，纯化水加到1 000 mL[10]。试验处方为在此基础上添加0.5%SDS。反应前添加 SDS：称取处方量原料，硫酸锌溶于500 mL纯化水，加入SDS，搅拌溶解；氢氧化钾溶于乙醇（20%）50 mL，将升华硫 17.8 g分次加入，搅拌煮沸3 min，使升华硫完全反应，再加适量纯化水稀释至500 mL，然后细流状缓缓加入硫酸锌溶液中，随加随搅拌，最后添加纯化水至1 000 mL，搅匀，即得。反应后：将SDS投料置两步反应后，搅拌溶解，最后添加纯化水至1 000 mL，搅匀，即得。

2.2 质量评价

制剂性状观察：对比反应前添加SDS、反应后添加SDS与未添加SDS所得制剂的外观差异，并于BDS200型显微镜250倍视野下观察药物微观形态。结果3个配方所得制剂均为类白色溶液状制剂，三者外观无差异。详见图1。可见，未添加SDS白色洗剂沉淀生成物较为分散，部分球状成簇，大小各异，成不均匀分散状态；反应前加SDS白色洗剂沉淀生成物链状成簇，各簇大小形态差异不大，分布均匀；反应后加SDS白色洗剂沉淀生成物呈形状不规程簇团，大小差异较大。

图1 白色洗剂微观形态图（×250）

沉降容积比（F值）测定[11]：将白色洗剂充分混匀后，编号装入15 mL管径相同的具塞刻度试管中密闭、静置，分别记录沉降前混悬液原始高度（H0）和放置不同时间时沉降面的高度（Hu）。根据 F＝Hu／H0计算出每次的 F值，以 Hu／H0为纵坐标、沉降时间为横坐标作图。各配方的沉降曲线图见图2。可见，添加SDS后所得制剂沉降速度明显变慢，尤其是前6 h，与未添加SDS相比，两者沉降系数有明显差异。反应前添加SDS与反应后添加SDS所得制剂前1 h沉降速度相当，但1 h后前者沉降系数明显大于后者。48 h后，反应前添加SDS的沉降系数为 0.684，反应后添加 SDS的为 0.578，而未添加SDS的为0.502。

图2 白色洗剂沉降曲线图

重新分散试验[11]：分别在直径相同的15 mL具塞刻度试管中装入相应配方的白色洗剂密闭、静置30 d，使其自然沉降，第31天反复倒置翻转试管，记录底部沉降物完全分散所需翻转的次数。结果见表1。可见，添加SDS后白色洗剂重新分散性明显优于未添加的，反应前添加SDS白色洗剂重新分散性优于反应后添加的。

表1 白色洗剂重新分散试验结果（次）

3 讨论

白色洗剂是由硫磺、氢氧化钾和硫酸锌等原辅料经过两步化学反应生成的，主要成分为微粒状的胶态硫和硫化锌。该制剂属混悬型洗剂，是动力学不稳定体系，可能产生聚集、结块[12]，其质量评价指标主要是从物理稳定性方面评价[13]。微粒间的相互引力和相互斥力是该制剂稳定性的影响因素之一[14]。SDS具有长碳链，故在分散过程中，空间位阻作用较明显。其阴离子活性基团与药物粒子之间既有静电力，又存在范德华力，一方面阴离子活性基团被挤入吸附层致双电层结构变厚，另一方面由于溶剂中存在大量阴离子活性基团阻碍了颗粒之间的碰撞，降低了团聚的概率。同时，SDS富集在微粒表面，使之带负电荷产生相互斥力，防止了聚集，因此可有效地稳定分散体。在反应前添加SDS，反应产物硫化锌粒子、胶态硫更细更均匀，粒子 和 SDS、水聚集成均匀疏松的链形絮状物，由于絮凝产物是粒子在范德华力作用下形成网状结构性沉降物，当絮体不断长大到重力作用超过絮体热运动作用后，絮体开始沉降[15]。因此，沉降速度明显较缓慢，链形絮状物沉降后较易堆积形成空隙较多的沉降物，故最终保留着较大的沉降体积。而在反应后添加SDS，一方面反应物产物粒径相对较大，另一方面所形成的絮状物大小不够均匀，远超反应前添加SDS产生的絮状物，因此初期（前1 h）沉降速度相对更快，当到沉降后期速度逐渐减慢，沉降物产生絮体压缩，此时小絮体易进入大絮体间隙，形成较紧密的堆积状态，故反应前添加SDS比反应后添加最终沉降体积小。同理，絮状沉淀物堆积的疏松重新分散也就相对容易。因此，添加SDS，尤其在反应前添加SDS，会对白色洗剂的质量产生明显影响，能降低药物的沉降系数和重新分散次数，可制得性状符合规定且质量较佳的白色洗剂。