中性粒细胞/淋巴细胞比值预测急性脑出血后神经功能恶化的价值评估

脑出血占脑中风的10%～15%，全世界每年有超过100万人受到影响，其特点是死亡率高，幸存者残障率高，目前临床还缺乏有效的治疗方法。脑出血后常引起神经功能恶化(neurological deterioration，ND)，其与住院时间延长、功能恢复不良和死亡相关[1]。免疫反应是脑出血后主要的病理特征，脑出血不仅仅局限于大脑，还会引起全身炎症反应，入院时炎症标志物如白细胞计数升高、白细胞介素-6和C-反应蛋白都与

预后不良有关[2]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR)可反映炎症水平，与脑出血病人3个月内的恢复情况相关[3-4]，但它与脑出血病人短期预后的关联仍不明确。因此，本研究评估急性脑出血病人入院时NLR与住院1周内ND的关联，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究。选择2015年4月—2017年4月在大同市第五人民医院神经外科治疗的96例急性脑出血病人，并在病人症状出现24 h内进行常规血液取样和颅CT神经成像。入选标准： 均经磁共振(MRI)或CT等影像学确诊为急性脑出血；年龄45～70岁；症状出现24 h内入院并进行常规检查。排除标准：继发于脑肿瘤的出血；严重心、肝、肾功能不全者；合并血液系统或自身免疫性疾病。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 一般资料收集 详细记录入选病人年龄、性别、既往病史、吸烟史、血压及服用药物史等。

1.3 实验室检测 入院后抽取病人空腹血，实验室分析包括白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞计数，并计算NLR。

1.4 神经功能评定 ND被定义为住院1周内病人美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥4分；或格拉斯哥昏迷量表评分(GCS)≤2分[5]。

2 结 果

2.1 研究对象基线特征比较 共入选96例急性脑出血病人作为研究对象；其中1周内ND病人27例(28.1%)，ND组和无ND组基线特征详见表1。

表1 受试者基线特征比较

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 ND组和无ND组NLR比较 与ND组病人相比，无ND组病人白细胞计数较高，分别为(10.80±4.96)×103/mm3与(8.04±2.22)×103/mm3(P<0.001)，中性粒细胞计数也较高(9.14±4.77)×103/mm3与(5.31±1.94)×103/mm3(P<0.001)，但淋巴细胞计数较低(1.15±0.63)×103/mm3与(2.04±1.86)×103/mm3(P=0.001)，而NLR无ND组也较高(9.46±5.80)×103/mm3与(3.28±1.98)×103/mm3(P<0.001)。详见图1。

与无ND组比较，*P<0.001

2.3 NLR与神经功能恶化的相关性分析 Logistic回归分析显示，白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR均与ND显著相关(P<0.001)。详见表2。

表2 各细胞计数、NLR与神经功能恶化的Logistic回归分析

2.4 ROC曲线分析 白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和NLR曲线下面积分别为0.709(95%CI0.618～0.799)，0.807(95%CI0.730～0.884)，0.821(95%CI0.751～0.893)和0.888(95%CI0.832～0.945)。Youden指数明确NLR预测ND最佳截点值是5.46 ，敏感度为70.4%，特异度为90.6%，准确率为84.9%。详见图2。

图2 ROC曲线分析

3 讨 论

本研究结果表明，入院时检测NLR可独立预测急性脑出血病人住院第1周内的ND，NLR是可靠的生物标志物。脑出血后不久炎症发生，中性粒细胞在脑损伤后从外周血进入脑组织，并促进继发性脑损伤。此后，浸润的白细胞释放炎性和细胞毒性介质，从而使毛细血管通透性增高、细胞肿胀和血脑屏障损伤，导致周围组织水肿[6]。在出血周围形成的胶囊状肉芽组织增加了血肿张力，有利于局部水肿[7]。炎症引起的内皮细胞和基膜损伤，以及肉芽组织微血管血液泄漏，导致脑血肿增大。所以，神经炎性通路所致的水肿和血肿，可增加颅内压，导致肿块效应和脑组织移位，并对ND的发展起推动作用。因此，中性粒细胞减少已被证明可以缓解血脑屏障破坏和血管通透性，减少巨噬细胞反应和星形胶质细胞激活，最终降低继发性脑损伤[8]。

淋巴细胞是免疫反应主要调节因子，在脑卒中后12 h就会出现淋巴细胞减少和功能失活，是脑损伤的标志。尽管如此，脑出血后淋巴细胞的作用仍被低估了，淋巴细胞作为细胞和体液反应的关键因子，对宿主防御病原体至关重要，脑卒中后适应性免疫抑制导致自发性细菌感染，而淋巴细胞低百分比与脑出血病人感染率增加有独立相关性[9-10]。住院感染是脑卒中后最常见的并发症之一，可使病人病程恶化，如缺氧、酸中毒、电解质失衡和静脉血栓栓塞，增加脑代谢需求[11]。此外，通过限制自身激活细胞和大脑损伤部位引起的炎症可调控特定淋巴细胞亚群免疫，并发挥神经保护作用[12]。

NLR与神经功能恶化的发生独立相关。NLR是一种综合炎症指标，脑出血后24 h内ND主要与出血量和血肿扩大有关，水肿形成和扩张有可能在脑出血后1～3 d发生，而感染和并发症则是其后1周内的主要问题[5]。因此，NLR可以同时对继发性脑损伤和脑卒中后并发症的易感性进行综合反应。

检测NLR是一种较简单、廉价且易于应用的方法，可以早期判断脑出血病人临床恶化风险。在脑出血发生后最初1周，神经系统的稳定性会转化为长期发病率和死亡率的低风险[13]，而对ND预测可能有助于通过临床治疗改善急性脑出血病人的预后。在急性脑出血后第1周期间，NLR可作为独立预测病人ND的生物标志物，以有效评估病人危险程度。