交感神经与非酒精性脂肪性肝病致病机制的研究进展

余 巧，包明威

(武汉大学人民医院心内科 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室，武汉430060)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一类广谱疾病，早期即可出现单纯性肝细胞脂肪化、逐渐发展至非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)，进而进展至不可逆的肝纤维化以及肝硬化，与此同时，NAFLD患者罹患肝细胞癌的风险也随之增加。随着现代人们生活水平的改变，NAFLD和NASH在欧美等国家的发病率极高，并逐渐成为肝纤维化和肝细胞癌的重要病因，同时，这两大终末期肝病也是肝移植的绝对指征[1]。交感神经在机体分布十分广泛，支配全身各器官的生理功能，肝脏内同样存在交感神经纤维分布。肝脏内交感神经可促进糖异生及糖原分解，交感神经兴奋增加脂肪动员，因此全身交感兴奋时循环中非酯化脂肪酸及血糖水平升高[2]。同时，有研究证实，肥胖人群交感神经长期异常兴奋促使胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的发生[3]。上述病理机制提示干预交感神经可能通过改善上述病理生理机制对NAFLD发挥保护作用，但很少有研究证实交感神经对NAFLD的直接作用。现从交感神经对NAFLD的主要致病机制如IR、脂质过氧化、氧化应激、脂肪因子及炎性因子失调等产生作用的研究进展进行综述。

1 NAFLD的发病机制

在合理膳食的情况下，肝脏是合成脂肪的重要器官，但并不能贮存脂肪，当机体大量摄入外来脂肪或机体脂肪较多的情况下，都可导致过多的异位脂肪沉积在肝脏，肝脏的脂质代谢可能发生如下变化：肝脏大量摄取血液内非酯化脂肪酸并酯化为三酰甘油，另外，肝脏中过剩的糖类物质可以氧化分解生成碳水化合物，并经由从头合成途径合成三酰甘油，这两大来源的三酰甘油在肝脏中的堆积超过了肝内脂肪酸的β氧化以及以极低密度脂蛋白(very low density lipoproteins,VLDL)释放的三酰甘油[4]，最终导致肝细胞脂肪变性。另外，IR时，脂肪分解加速，非酯化脂肪酸作为合成三酰甘油的原料源源不断地转运入肝脏内，现在已经被认为是NAFLD发生、发展的重要始动因子；肝脏及脂肪组织代谢异常都可使NAFLD患者机体长期处于低度炎症状态，表现为血清中的白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)升高，同时，NAFLD患者还可有瘦素的缺乏或抵抗，血清脂联素下降，进一步加速肝细胞脂肪变，肝脏组织过度氧化从而产生氧化应激，对肝细胞造成损伤。IR、脂质过氧化、氧化应激、脂肪因子及炎性因子失调等多种病理生理机制与肝脏内沉积的三酰甘油互为因果，形成恶性循环，加速疾病的进展。在这些因素作用下，单纯的脂肪变性可逐渐进展至肝炎、肝硬化。

2 交感神经在肝脏中的作用

肝脏是哺乳动物体内神经分布最多的组织，交感神经在肝脏中分布广泛，包括交感、副交感和肽能神经纤维；肝脏实质细胞和非实质细胞可以直接或间接接受交感神经末梢释放的肾上腺素和去甲肾上腺素的调控。儿茶酚胺在肝脏中主要作用于α1、α2和β2等肾上腺素受体[5-7]。肝脏的糖代谢直接受到肝内交感神经的支配，肝内交感神经促进糖原分解，增加肝脏葡萄糖的输出；夏锋[8]研究去交感神经对脂代谢的作用发现去交感神经状态可对正常和肝损伤大鼠的总胆固醇产生明显影响，而只对肝损伤时的三酰甘油有影响。宦宏波等[9]发现大鼠在肝损伤状态下去除交感神经能够促进肝脏脂类代谢和激素的代谢，也使胰岛素分泌增多。另外，有研究证明α1受体阻滞剂哌唑嗪能减轻NASH模型的肝脏损伤程度[10]。因此，肝脏内分布的交感神经纤维直接调控肝脏糖脂代谢，在NAFLD的发生、发展中发挥重要作用。

3 交感神经对NAFLD致病机制的影响

3.1交感神经与IR NAFLD常继发于IR相关的超重、肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱状态下，而且IR也被认为是NAFLD发生的主要机制。交感神经活性与IR之间存在一种正反馈机制，相互发挥作用[11]，其中，肥胖作为自主神经重构与IR的共同病因，在两者病理状态的形成中发挥复杂的作用。首先，肥胖与自主神经重构的发生发展有密切关系。肥胖诱导的IR、高胰岛素血症以及肥胖导致的阻塞性睡眠呼吸暂停均可激活交感神经轴与肾素-血管紧张素-醛固酮系统，表现为心率加快、血儿茶酚胺水平升高[12]。肥胖人群基础血压相对正常体型人群明显升高。与此同时，一项对肥胖人群的研究证明，IR的试验者机体交感神经明显兴奋[13]。一项长达18年的随访研究显示，交感神经活性水平可以预测18年后的IR水平，受试者应对冷应激作用而产生的去甲肾上腺素水平与18年后受试者的空腹血糖水平及抗胰岛素性稳态模式评估法呈正相关[14]。IR是NAFLD的使动环节，首先，IR使靶组织对葡萄糖的利用率降低，而脂肪组织分解增加，其释放入血的非酯化脂肪酸随之增加；另一方面，IR也使血糖增高。增高的非酯化脂肪酸和血糖均使肝脏内三酰甘油异常堆积[15]。因此，维持交感神经的平衡可以改善IR，从而发挥对NAFLD的保护作用。

3.2交感神经与肝脏氧化应激 由于NAFLD患者肝脏内过多的脂质沉积，肝细胞线粒体内的β氧化过程代偿性增强，因而组织活性氧类以及脂质过氧化产物等生成增加，超过肝脏内抗氧化系统的清除能力，从而损伤肝细胞。有研究显示，活性氧类等相关代谢物与儿茶酚胺过度释放引起的心肌纤维化相关，同时，儿茶酚胺类物质的氧化是组织活性氧类的来源之一，在持续的情绪压力负荷下，心肌内儿茶酚胺及其代谢物质增加，活性氧类等相关代谢物也随之增加，甚至超过了心肌的抗氧化能力，这可能是由于活性氧类等相关代谢物所致抗氧化酶的氧化失活造成的[16]。而肝脏是参与氧化应激的主要器官，也与心肌一样有交感神经纤维的分布，交感神经过度兴奋时可能也存在与心肌相似的病理状态。有实验证明，使用6-羟基多巴胺以达到去交感神经的急性肝损伤大鼠相比空白对照组，肝脏脂质过氧化物介导的细胞毒性和基因毒性得到改善，并且α肾上腺素受体阻滞剂对四氯化碳引起的大鼠肝脏损伤有抗氧化的作用[17]。Hakucho等[18]通过大鼠实验证明卡维地洛可以抑制酒精中毒引起的交感活性增高，同时改善IR，并且进一步减轻肝脏的氧化应激。因此，有理由相信，合理地干预交感神经活性可以减轻肝脏氧化应激，从而发挥对NAFLD等肝病的保护作用。

3.3交感神经与脂肪因子 脂肪组织能分泌多种脂肪因子，如瘦素、非酯化脂肪酸、脂联素、血管紧张素原以及抵抗素等，其在机体代谢及内环境稳定中发挥着重要作用。机体过度肥胖时，体脂比重增大，脂肪细胞体积扩大，数目增多，因而脂肪细胞大量分泌脂肪因子[19]。瘦素和脂联素在许多与肥胖相关的疾病中，包括NAFLD，已经发展成为其重要的标志信号。肥胖患者持续的脂肪因子分泌失衡导致NAFLD患者的机体处于低度炎症状态，可使单纯的脂肪肝逐渐向不可逆地肝纤维化和肝癌发展。瘦素是由白脂肪细胞分泌的激素，可透过血脑屏障与下丘脑上的肾素受体结合，机体可因食欲下降而摄食减少；同时，可使中枢交感神经兴奋，脂肪动员增加转化为机体所需能量及热量。众多研究证据显示白脂肪组织受到交感神经支配，交感神经对瘦素的合成和分泌产生关键作用[20-23]。有研究显示，将小鼠暴露于寒冷中，产生的瘦素极度减低，类似地，给予小鼠注射去甲肾上腺素和异丙肾上腺素后也会产生同样的结果[24]。

NAFLD患者可出现瘦素缺乏或瘦素抵抗，从而使上述瘦素作用途径发生障碍，三酰甘油大量在肝脏聚集引起NAFLD[25]。另外，脂联素在促进肝脏糖脂代谢、改善IR、调节炎症反应、抗氧化应激以及保护肝脏纤维化方面均有积极作用，NAFLD患者血清中脂联素水平下降，提示脂联素在NAFLD的发生发展中起保护作用[26]。应用高脂饮食法成功建立的大鼠NAFLD动物模型肝组织脂联素蛋白及mRNA表达均明显减少，而卡维地洛能明显改善NAFLD大鼠肝脏病变程度，同时使肝脏表达脂联素升高[27]。可以看出，交感神经对瘦素、脂联素等脂肪因子的合成和分泌具有调控作用，但具体的调控机制目前还不确切，但减弱异常激活的交感神经活性可以通过对瘦素、脂联素的调控发挥对肝脏的保护作用。

3.4交感神经与炎性因子 肥胖机体合并全身低度炎性状态，肝脏长期处于慢性炎症状态下，对NAFLD的发生和进展起重要作用。脂多糖是目前公认的NAFLD发病和进展的主要参与者之一，其致病机制在于脂多糖可促使肝星状细胞产生IL-1、IL-6以及TNF-α，从而损伤肝细胞甚至促进纤维化[28]。IL-6和TNF-α是两大重要的促炎性脂肪因子，在肥胖和IR患者的脂肪细胞中其表达显著增加。同时，肝脏中的库普弗细胞是单核巨噬细胞系统中的主要成员，在病理状态下也能分泌大量上述炎性因子。研究已证实库普弗细胞拥有α2肾上腺素能受体,刺激α2受体可增强TNF-α的表达[29]。另外，β受体阻滞剂普萘洛尔使肝细胞释放TNF-α增加[30]，Borovikova等[31]率先描述了迷走神经传出通路在炎症反应方面的作用，并通过动物实验证明迷走神经刺激是通过α7烟碱型乙酰胆碱受体来抑制野生型小鼠体内TNF-α的生成。还有研究表明，中枢交感神经系统发出的分支汇合成腹腔大神经，通过节后神经元作用于肝脏，最终抑制肝脏产生TNF-α[32]。综上所述，交感神经甚至自主神经对肝脏炎性因子的生成作用复杂，不同的肾上腺素能受体对炎性因子的生成及释放作用甚至相反，因此，交感神经对机体乃至肝脏自身的炎性因子合成释放作用尚需进一步的研究。

3.5交感神经与肝脏纤维化 NAFLD本身并无临床症状，但其有向NASH进展的可能，进而发展成肝纤维化及肝细胞癌。肝星状细胞的激活是肝纤维化发生、发展的中心环节,而肝星状细胞与交感神经关系密切，能够表达肾上腺素受体、儿茶酚胺合成酶、释放去甲肾上腺素，交感神经递质去甲肾上腺素能增加肝星状细胞数目并使其活化，同时，其生长发育可被α和β肾上腺素受体阻断剂抑制[33]。Dubuisson等[34]通过6-羟基多巴胺损毁去甲肾上腺素能神经纤维以及用哌唑嗪阻断α1受体信号通路两种方式都可以阻止肝脏纤维化的发生发展。同时，有研究证实，肝硬化合并腹水的患者血液中去甲肾上腺素、肾上腺素水平和肾素活性升高，肌肉交感神经兴奋性增加，血管舒缩功能障碍均与中枢交感神经过度异常兴奋相关[35]。国内学者给予结扎胆管所致肝纤维化的大鼠应用β受体卡维地洛，结果显示，药物治疗肝纤维化大鼠肝酶及肝纤维化指标下降，肝功能好转[36]。因此，交感神经可以通过对肝星状细胞的作用改善肝脏纤维化程度，同心力衰竭的病理生理机制一致，适当平衡过强的交感神经活性也可一定程度上改善水钠潴留以及腹水等肝硬化的并发症。

3.6交感神经与脂肪分解 NAFLD患者肝脏内大约60%的三酰甘油是由外周脂肪组织动员产生的非酯化脂肪酸合成的[37]。如前所述，肥胖机体IR与交感神经活性升高相互作用，两者无论对白色脂肪组织还是棕色脂肪组织的直接作用均是促进脂肪分解，棕色脂肪主要通过解偶联蛋白1作用于脂肪酸产热，缺乏儿茶酚胺的小鼠在处于寒冷的情况下无法使产热增加，证明了交感神经系统在介导中枢与产热之间的重要性[38]。而白色脂肪组织的脂解直接导致血液中的非酯化脂肪酸增多，可能导致非酯化脂肪酸过多地被肝细胞摄入，再度酯化成三酰甘油并沉积在肝细胞中，当肝脏中三酰甘油的合成超过消耗时(脂肪酸的β氧化及VLDL的释放)，肝细胞即发生脂肪变性。现存证据表明，NASH患者体内转运入肝脏的非酯化脂肪酸相比正常人显著增加[39]。同时，研究显示，可能的脂毒性分子介质包括非酯化脂肪酸、三酰甘油、二酰甘油、神经酰胺、溶血卵磷脂等，上述脂质代谢产物在肝细胞中的异常堆积称为脂质过载，脂质过载引起肝细胞损伤的原因是底物充足时脂质过氧化导致的氧化应激，最终引起肝细胞脂毒性损伤加速NAFLD的进展[40]。因此，通过各种干预减弱交感神经地异常活性增高，可以降低循环中的非酯化脂肪酸，间接发挥对肝脏的保护作用，以防其受到脂质堆积及脂毒性的影响。

4 小 结

肥胖、超重、IR人群常合并NAFLD，肝脏脂肪变被认为是上述人群机体代谢紊乱的肝脏表现。肝脏内三酰甘油的异常聚集初期并无临床表现，但其后续进展危害极大。目前，控制饮食、运动等从生活方式上干预NAFLD被认为是最基本的治疗方式，胰岛素增敏剂、降脂药、抗炎抗纤维化等药物治疗也被广泛研究，但目前尚无公认的能有效治疗NAFLD的药物。因此，积极探索NAFLD的病理改变及致病机制，寻找有效的靶点精准治疗NAFLD显得尤为重要。