冠状动脉斑块病变血流动力学及无创评估方法的研究现状

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冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病[1]。冠状动脉粥样硬化性心脏病已成为威胁人类健康的主要疾病之一，其发病机制是多因素的。冠状动脉造影(CAG)是冠状动脉狭窄性病变诊断的金标准，血管内超声(IVUS)、光学相干层析成像(OCT)、冠状动脉内窥镜等技术都可以对冠状动脉狭窄病变进行测定及分析，但这些方法均为有创检查，且费用昂贵，尚难以推广及普及。近年来，随着CT及软件技术的发展，CT图像的时间及空间分辨率明显提高，冠状动脉CT血管造影(CCTA)的图像质量有了明显的提升，辐射剂量明显减低，心率要求明显放宽，CCTA以其无创检查、费用相对低廉、可以在三维空间内对冠状动脉分叉的几何学特征进行准确测量及能对病变斑块进行形态学分析的优势，已成为评价冠状动脉解剖结构最主要的无创检查方法[2]。

有研究显示，CCTA测得的冠状动脉解剖结构的狭窄，在静息状态下并不能完全反映冠状动脉及心肌的真实缺血情况，其无法真正指导再血管化的临床决策[3]。Douglas等[4]研究显示，与传统无创冠状动脉缺血检测方法相比，CCTA虽然可以减少单纯冠状动脉造影的绝对数量，提高再血管化比率，但其改善临床预后的效果不明显。因此，为了克服常规CCTA的缺点(如低特异性及低阳性预测，尤其是在小血管、图像质量差或钙分数高的病人中)，已经开发出更复杂的CCTA分析方法，即冠状动脉功能学无创评估，其包括计算流体动力学(computational fluid dynamics，CFD)和CT技术结合的计算机流体力学参数分析、CT心肌灌注、CT无创计算冠状动脉血流储备分数(FFR)等方法。将这些新的CT方法与常规CCTA相结合，在检测心肌缺血方面具有很好的诊断性能[5]。现主要对计算机流体力学与冠状动脉粥样硬化的形成及进展关系及研究现状进行详细描述，并对CT心肌灌注显像(CFMPI)及FFR进行简单介绍。

1 冠状动脉斑块病变的血流动力学研究现状

1.1 概述 虽然整个冠状动脉树都暴露在系统危险因素(如高血脂、高血压、糖尿病、吸烟等)致动脉粥样硬化的环境下，但是动脉粥样硬化狭窄却只发生在一些特殊的部位，如血管弯曲及分叉、分支部位，这显示了动脉粥样硬化的局灶性[6]。Warboys等[7]研究指出这种分布规律与动脉局部血流动力学特点密切相关，在斑块病变好发区血管形状急剧改变，血液由层流变为湍流，产生了异常的血流剪切应力(低剪切应力和振荡剪切应力等)。在人体内，血管内皮细胞(endothelial cell，EC)直接暴露于血流环境中，且EC是血流刺激的信号转导界面。血流在血管系统上施加的生物力作用并影响血管生理功能，尤其是血管内膜，血管内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化发展的起始步骤。血管内皮细胞上的这些血流动力学包括血液流动产生的内皮剪切应力(endothelial shear stress，ESS)和血压产生的周向应力以及血压与周围组织产生的纵向张应力，其中ESS在动脉粥样硬化的局部定位中起最基本的作用[8]。ESS是血液和动脉血管内膜面之间摩擦时产生的切线方向的应力，以单位面积下受力大小来表示。ESS和血液黏度及血管壁上血流速度的空间差呈正相关[9]。过去，对ESS的测量一直是个难题，主要是通过冠状动脉造影、腔内超声及光学相关断层扫描等有创方式测量。现在，可以从CCTA图像使用CFD技术重建整个冠状动脉树结构，并且可以非侵入地评估ESS。

多项病理生理学研究显示，血液层流状态下具有生理水平的ESS(15～30 dyne/cm2)对内皮具有保护作用，并且具有抗动脉粥样硬化作用；然而，在低ESS(10～12 dyne/cm2)的非层流状态下，会激活单核细胞和血小板，促进EC凋亡和更新，以产生动脉粥样硬化环境，并形成粥样硬化斑块[10-11]。ESS不仅可以影响动脉粥样硬化的发生，而且还可以直接改变斑块组成，增加斑块的易损性[12]。在狭窄易损斑块部位，高ESS会加剧斑块的不稳定性，促进斑块的破裂[13]。

1.2 ESS与动脉粥样硬化的关系

1.2.1 ESS与动脉粥样硬化形成的关系 血管腔内侧由单层EC排列组成，通过释放血管活性物质(如一氧化氮、内皮素-1和前列环素)及特异性黏附和连接分子的表达，调节白细胞黏附及迁移、物质的传输/渗透、血小板聚集和平滑肌功能[14-15]。EC是唯一直接与流动血液接触的细胞层，ESS通过激活内皮细胞的机械感受器影响血管功能，内皮细胞机械感受器响应ESS传递生化信号。EC持续暴露于血流ESS环境中，导致信号网络的调节和ESS敏感基因的表达。Ohura等[16]检测ESS下EC的基因表达谱，结果表明约3%的基因表达存在差异，即约有600个基因是ESS反应基因。最终，生理性的ESS增强抗动脉粥样硬化基因和抗凝基因激活，以实现抗炎、抗凝、抗氧化和抗凋亡反应。多项研究已证实层流状态下ESS通过多种机制诱导动脉粥样硬化的保护作用。

多年来，ESS对动脉粥样硬化的形成存在两种观点：①有研究提出在动脉粥样硬化的局部存在高ESS，剪切力水平约400 dyne/cm2以上[17]。但其后多项研究测得的剪切力基本都<100 dyne/cm2，这种高ESS促进粥样斑块形成的假设没有得到认同。②另一种观点与之相反，Caro等[18]提出低剪切力假说，在低剪切力区内，血脂易于沉积，血小板易于凝聚，斑块易于形成，故斑块应与流动分离、驻点及死区等有关。其后多项研究已证实该观点，低剪切力易致动脉粥样斑块已得到广泛认可。

剪切力的作用机制目前认为与EC功能、平滑肌细胞基因相关。低剪切力能够减少内皮保护因子的分泌及促进血管损伤因子分泌，一氧化氮、内皮素、前列环素I2、血管紧张素Ⅱ、精氨酸酶等生物活性分子分泌失衡导致EC损伤，诱导EC功能紊乱[19-20]。此外，低剪切力可以促进EC表面黏附分子的表达，从而增强血小板、单核巨噬细胞、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞等在EC表面黏附[21]。病理生理学研究显示，在低剪切力区域形成“脂质浓度极化”现象，即血液与血管壁界面处脂质浓度远高于血管内其余部位的浓度。由于该区域血液流速极低，脂质在血管内壁表面移动非常缓慢，导致脂蛋白粒子与血管壁的接触机会增加，相互作用时间延长[22]。同时，低剪切力促使血管EC分泌内皮生长因子，使平滑肌细胞产生丝状分裂的血小板生长因子；且低剪切力上调动脉粥样硬化相关基因的表达，促进炎症、凝血、氧化、细胞凋亡、EC增殖以及从收缩表型到合成表型的平滑肌细胞表型的转化。此外，低剪切力促使EC有丝分裂和凋亡增加，细胞间隙增大。在多方面的协同作用下促进脂蛋白向血管内皮下渗透和沉积，上调趋化因子等促动脉粥样硬化的细胞因子的表达[23]，从而诱导动脉粥样硬化病变的形成。

总之，低ESS与动脉粥样硬化形成的关系已经得到了包括物理模型、动物实验、基于CT的CFD分析等多方面的证实。

1.2.2 ESS与动脉粥样硬化斑块稳定性的关系 动脉粥样硬化易损斑块的破裂、血栓形成是导致急性心血管事件的主要原因。多项研究表明，易损斑块的特征为大的脂质核心、薄的纤维帽、炎性白细胞的积累、胶原含量和平滑肌细胞减少，基质金属蛋白酶(MMP)和组织蛋白酶活性增加，以及大量新生血管生成[24-25]。易损斑块在CT上表现为以下特征：①低密度斑块；②正性重构；③细小斑点状钙化；④指环征[26]。

ESS不仅可能影响动脉粥样硬化的发生，还可能直接改变斑块成分，从而改变其脆性[12]。1项动物实验研究显示，强加在小鼠血管的紊乱ESS模式对其斑块表型至关重要，即低ESS区的斑块包含少量的平滑肌细胞和胶原蛋白，大量的巨噬细胞和大的脂质核，其对应人的高风险斑块[27]。多项研究认为，低ESS与不稳定斑块密切相关，低ESS不仅能上调平滑肌细胞基质金属蛋白酶活性，增加组织蛋白酶活性，而且能促进内皮细胞黏附分子和趋化因子的表达，促进炎症细胞聚集，从而降解细胞外基质，导致易损斑块的形成[28]。Chatzizisis等[29]研究认为，低ESS有助于间质胶原酶和弹性蛋白酶之间平衡破坏，导致炎性细胞积累，胶原含量降低，薄纤维帽形成。然而，Samady等[30]通过证明暴露于高ESS的节段血管发展出具有更脆弱表型的斑块，如更大的坏死核心和过度正性重塑，提出高ESS和易损斑块之间具有因果关系。有大量证据表明高ESS诱导的局部生物学效应会使斑块帽不稳定并使其成为易于破裂的易损斑块。在1项研究中发现高ESS与应变随时间的增加相关，表明高ESS可调节斑块的组成[31]。有研究通过，以CT为基础的CFD研究表明暴露于较高ESS区域的冠状动脉斑块具有较高的不良斑块特征(APC)的概率[32]。总之，到底是高ESS还是低ESS导致易损斑块的形成还没有形成定论，还需更多临床资料及动物实验来证明。

1.2.3 ESS与动脉粥样硬化斑块破裂的关系 剪切力与动脉粥样硬化的关系是相互的，因为斑块形成导致局部剪切力的改变。在动脉粥样硬化早期，血管管壁的重塑可以弥补斑块生长，从而最小化血管腔的变化。由于管腔的几何形状决定血流模式，这意味着剪切应力在这期间不会显著改变。当管壁的重塑被耗尽时，斑块进一步生长导致血管管腔变窄，并导致剪切力模式显著改变。斑块的上游段至最大狭窄点处是高剪切力，而下游段则是低剪切力。有研究显示粥样硬化斑块破裂的部位常发生在管腔最狭窄处的上游，该区域的ESS较高，容易导致易损斑块产生[33]。1项对33例颈动脉斑块尸检的研究显示，在斑块的下游区有较多的平滑肌细胞，而斑块上游区有较多的巨噬细胞，9个破裂斑块有6个在上游区[34]。病理和尸检研究结果显示，斑块的上游区域是斑块破裂的主要位置，正好与高ESS区域相吻合。斑块上游的肩部经历最高的局部压力和急剧增加的剪切力，蛋白水解酶和促凋亡蛋白Bax的表达显著增加；与动脉粥样硬化斑块下游(远端)相比，上游斑块成分显示易损斑块特征，巨噬细胞数量较多，基质金属蛋白酶9(MMP-9)活性较高，平滑肌细胞减少，新生血管形成和出血率增加[35-36]。大量证据表明高ESS诱导的局部生物学效应会使斑块的纤维帽不稳定并使其成为易于破裂的易损斑块。高ESS刺激内皮细胞产生溶解蛋白多糖基质的纤溶酶，从而降低了斑块纤维帽的稳定性。刺激的内皮细胞还增加一氧化氮的产生并刺激巨噬细胞分泌金属蛋白酶，促进胶原蛋白和细胞外的基质分解，进而诱发斑块的破裂[32]。总之，易损斑块的影像学发现，可为斑块破裂的评估预测提供一定的依据。

1.3 轴向斑块应力(APS)与粥样硬化斑块的研究现状 在各种血流动力学研究中，ESS已被作为影响动脉粥样硬化斑块从稳定表型到不稳定表型的起始、进展和转化的关键血流动力学因素[37-38]。然而，ESS的大小明显小于诸如压力的血流动力学的其他组分，因此单独的ESS可能不能直接作为斑块破裂发生的直接力。在血管内部冠状动脉流体力学分析中，牵引力(traction force)是作用在血管内表面和斑块上的所有力的总和。以往常将牵引力分解为垂直血管内表面的正应力，即压强；和与血管内表面相切的ESS。因为压强的减少主要发生在血管狭窄部位，Choi等[39]提出了一种新的方法分解牵引力：分为沿血管中心线切线方向的轴向斑块应力(axial plaque stress，APS)和垂直中心线的应力分量。轴向斑块应力也就是牵引力在中心线上的投影。在正常血管段，两种分解方法得到的ESS与APS大小相等，方向一致；而在血管狭窄处，ESS和APS的数值和方向可能都不一致。ESS和APS是两种完全不同的力，ESS是指作用于血管内皮表面单位面积区域的切向力，而APS是作用于狭窄部位的流体应力的轴向成分力[40]。ESS与APS在力学特征方面差异很大，APS主要表现为对斑块表面的独立存在的压力，而ESS则不是一种独立压力，而是与血流和压力阶差密切相关的应力；APS的压力值远大于ESS，即使在最狭窄的区域且处于充血状态下，ESS达到最大值，APS的压力值仍超过其40倍以上[39]。有研究显示，APS与病变严重程度的关系表现出不同的特点，斑块上游APS随着病变严重程度的增加而线性增加，而斑块下游的APS与病变严重程度呈凹形。这一结果表明，由于下游压力下降，严重狭窄(指超过60%～70%狭窄)的斑块下游破裂风险可能更低[39]。这一现象可以解释为什么在斑块下游的破裂病例中较少观察到心肌梗死0级溶栓的原因。APS与病变长度之间呈显著负相关，这可以解释短的斑块和局灶性病变斑块破裂的发生率高于弥漫性斑块。杨俊杰等[41]研究显示，相对于ESS作用局限在血管壁临近内膜层的狭小区域，APS对斑块的力学影响更大，对整个斑块成分都具有力学作用，因此可能在斑块破裂方面扮演着更重要的角色。最新研究也提示了APS在斑块破裂过程中的潜在作用，并与病变的几何形态密切相关。总之，关于APS与高APS位置后续斑块破裂之间的直接纵向因果关系尚无研究，需要进一步研究，以明确APS对评估未来斑块破裂的风险，并确定冠状动脉疾病病人的治疗策略。

2以CT数据为基础的CFD

随着计算机软件技术的发展，以CT数据为基础进行CFD模拟并估测血流动力学参数的方法成为研究热点，其可以准确测量ESS、壁面压力、血流速度等血流动力学参数[42]。CFD方法已经在许多研究领域得到充分验证，基于CT的非侵入性的CFD模型在评估整个冠状动脉的血流动力学方面特别有利，这是侵入性方法无法达到的[43-44]。有研究在冠状动脉轻中度狭窄病变中分别使用CCTA及冠状动脉造影数据进行CFD分析并测量ESS，结果显示基于段的ESS值无明显差异，因此，从CCTA数据无创性的评估ESS是可行的[45]。基于CCTA的CFD非侵入性血流动力学评估有助于阐明血流动力学力与斑块的发生进展以及相关的临床事件之间的机械联系，并改善冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险分层，该方法可以扩大CCTA在冠状动脉粥样硬化性心脏病病人评估和治疗中的应用。

以CT数据为基础的CFD是医学、工程力学及计算机软件的结合，其主要使用MIMICS软件和ANSYS软件。血流动力学模型无创评估流体力学参数的体系建立方法是首先通过选择性的分割、提取血管，将血管区域从周围组织分离开来；然后对3D冠状动脉模型进行修复与加工，手动查找并修改图像空洞、边界以及错误分支等，并精确划定血管边界和中心线。再进行网格划分，通过网格划分这个离散过程，把复杂、连续的计算阈分割为小而规则的离散计算阈；最后进行参数及范围设置，得到各流体力学参数可视化图像[42]。

尽管以CT数据为基础的CFD研究已有很多，但CFD的研究尚有其不足之处，由于考虑简化模型，往往做出一些与生理状况不符合的假设，比如将血管壁设定为刚性、血流为层流的牛顿流体，而真实的血管壁具有弹性且在心动周期内变化，真实的血流在斑块处为湍流、非牛顿流体；CFD的研究大多是在理想状态下进行，忽略性别、年龄等因素。因此，尽量使研究环境接近真实，这是以后需要努力的方向；同时还需要更多的研究证明流体力学分析结果的真实性。

3 CT-MPI

心肌灌注显像(MPI)可用于稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病病人的冠状动脉血运重建，评估心肌缺血情况，改善预后[46]。CT-MPI的基本原理是缺血的心肌灌注减少导致首过循环期间心肌中对比剂的浓度降低[47]。与其他灌注成像方式类似，静脉注射血管扩张剂诱发心肌充血。根据静脉注射对比剂期间CT扫描持续的时间和次数，分为两种方式：动态MPI和静态MPI。动态CT-MPI是通过连续扫描获得造影剂-时间衰减曲线。然后通过数学模型计算心肌血流值，心肌血流量可通过计算心肌增强的上升斜率来估计[48]。静态MPI是在对比剂达峰值时分别在休息和负荷状态下扫描，通过在首过阶段随血流而来的对比剂在心肌分布的特点判断血流灌注情况[49]。理论上，动态扫描可能比静态扫描更好地检测心肌缺血，特别是存在中间狭窄和多血管病变的情况下，这是因为动态扫描能够提供有关心肌血流量的定量信息[48]。但Huber等[50]对动态和静态方法诊断准确性的直接对比研究表明，单次静态灌注CT获得的峰值增强显示出与动态CT-MPI相当的诊断准确性。 静态扫描与动态扫描相比具有以下优点，包括较低的辐射剂量，无须高端CT机器，扫描时间更短。随着双能CT机器的使用，出现一种新的显像方式即双能心肌灌注显像，双能CT-MPI中表现出比单能CT更高的性能，特别是通过减少伪影和可视化心肌碘含量分布图[51]。碘分布图可用于评估心肌血池，并且可以使用该方法评估心肌缺血。

与CCTA相比，CT-MPI提供了检测血流动力学显著狭窄的增量值，特别是提高特异性。1项Meta分析中，CT心肌灌注的敏感性和特异性(88%和80%)显示出与MR灌注(89%和87%)及正电子发射型计算机断层显像(PET)(84%和87%)相当的诊断性能；在血管和病人水平检测心肌缺血时，优于单光子发射型计算机断层显像(SPECT)(74%和79%)[47]。

与MR灌注相比，CT灌注也显示出相当的诊断性能；与心脏MR相比，动态MPI为评估心肌灌注缺损提供了良好的诊断准确性[52]。多项研究显示其敏感性和特异性各不相同，因此，进一步的临床研究是有必要的，以确定CT-MPI的标准，并确保其在不同的临床情况和CT机器上的有效性。

4 CT血管成像的FFR

FFR为心外膜狭窄冠状动脉提供给支配区域心肌的最大血流量与同一支冠状动脉正常时提供给心肌的最大血流量的比值，其简化定义为心肌充血状态下狭窄远端的压力与狭窄近端压力比值[53]。FFR具有很多优势，其已被广泛应用于侵入性冠状动脉造影定位缺血性病变，并改善血运重建治疗后的病人预后[54-55]，其不足之处是该检查方式为有创检查，限制了其实用性。

计算机流体动力学是通过使用数值方法求解数学方程来模拟血流的科学，已被证实在冠状动脉血流的病人特异性建模中是可行的[56]。计算CT衍生的FFR，应从静息相CCTA数据中提取三维几何结构，CT衍生的FFR可以模拟充血的边界条件，根据模拟血管舒张现象的传递函数从各自的静息状态值和病人特异性的微血管阻力估计得出[57]。其计算方法为首先使用工作站软件从提取的冠状动脉树中获得冠状动脉的中心线；其次，自动绘制冠状动脉腔的边界之后，以半自动方式修改线；最后利用心肌质量信息，可以执行CT衍生的FFR的计算。CT血管成像的FFR可以使用超级计算机来计算，通过将CT图像传输到外部站点或现场工作软件来计算，该软件未来将用于临床。最近，在单中心回顾性分析中，使用独立工作站的CT血管成像FFR的现场计算已经显示出可接受的诊断精度[58]。CT血管成像FFR是在冠状动脉CT血管成像基础上无创的评价冠状动脉病变，其兼有解剖学和功能学双重优势，避免不必要的有创冠状动脉功能学评估，有助于在有创操作之前决定复杂病变的治疗策略[53]。但CT血管成像FFR仍在经验积累阶段，需要更多的研究进行验证，尚不能广泛替代传统FFR测量。

5 展 望

流体动力学因素对冠状动脉斑块病变的形成及进展已经有了比较深入的了解，但斑块病变形成、进展及破裂的机制非常复杂且受多种因素影响，目前尚无对斑块病变的连续性成像研究，斑块进展及转化的直接信息尚没有提供，需要进一步的研究获取更多关于流体力学因素介导过程的信息。CT功能学无创评估方法不仅拓宽了CT应用范围，同时对检测心肌缺血及冠状动脉粥样硬化性心脏病预后提供更为方便安全的方法，但每种技术尚有其不足之处，需要进一步研究完善及验证。