七叶皂苷钠联合甘露醇治疗脑出血的系统评价

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脑出血是一种常见的神经外科疾病，具有较高的病死率和致残率。脑水肿是脑出血后必然出现的病理生理过程，是导致颅内压增高、脑疝、脑循环障碍、脑细胞坏死等脑出血后“二次脑损伤”的最重要原因[1]。脑水肿是脑血管疾病的危急重症，若能减轻脑水肿，对阻止病情进展和促进早期康复至关重要。甘露醇是常用的脱水药，临床已广泛应用，但长期使用容易引起肾功能损害、电解质紊乱，停药后可能出现反跳现象。七叶皂苷钠具有消炎、抗渗出、增加静脉张力、改善血液循环等作用，七叶皂苷钠有非渗透性脱水作用，作用持久，停药后也不会发生反跳现象。目前一些文献报道了七叶皂苷钠联合甘露醇治疗脑出血具有更好临床疗效及更少不良反应的特点[2-23]。为了明确这一问题，本研究采用Meta分析方法评价七叶皂苷钠联合甘露醇治疗脑出血的疗效，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验，语种为中文或英文，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 ①符合中华医学会脑血管病会议所修订的有关脑出血的诊断标准；②头颅CT证实脑出血；③两组病人治疗前在性别、年龄、病情等一般资料方面差异均无统计学意义，具有可比性；④每组病人不少于20例。

1.1.3 干预措施 均为保守治疗病人，试验组为七叶皂苷钠与甘露醇联合使用，对照组为单独使用甘露醇。两组均予内科常规治疗，如心电监护、吸氧、降压、吸痰、护胃、营养神经、预防感染以及补液营养支持治疗。

1.1.4 观察指标 ①临床疗效：分析病人临床治疗前后神经功能缺损情况，运用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、中国卒中量表或者神经功能缺损评分，将疗效分为治愈、显效、有效、无效。其中治疗后NIHSS评分减少91%～100%为治愈；治疗后NIHSS评分减少46%～90%为显效；治疗后NIHSS评分减少18%～45%为有效；未达上述标准为无效。临床总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。②病人治疗后脑水肿或者脑血肿减少的体积。③治疗中出现的不良反应。④治疗前后神经功能缺损评分。

1.2 文献排除标准 ①文献综述、个案报道等；②没有设置对照组的文献；③重复发表的文献；④动物实验；⑤排除手术干预文献；⑥不符合上诉纳入标准的文献。

1.3 文献检索 计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊数据(VIP)和万方数据库(Wanfang Data)、PubMed、Ovid、Wily Online Library、Elsevier Science Direct、Cochrane Library数据库，检索词为七叶皂苷钠(Aescin)、甘露醇 (mannitol)、脑出血(cerebral hemorrhage)，行中英文自由词和主题词相结合检索，检索时间设为从建库至2018年9月。文献筛选和数据提取过程由两名研究人员独立进行，先阅读文献题目和摘要排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献通过仔细阅读全文来确定，如有不同意见，征求第三方讨论解决。

1.4 文献质量评价 文献质量的评价采用Cochrane Handbook提供的方法，主要从6个领域7个方面对偏倚风险进行评价，对每条指标采用“低风险”“不清楚”“高风险”进行判定，包括随机序列产生、是否分配隐藏、是否对研究者和受试者施盲、研究结果盲法评价、结果数据的完整性、是否选择报告研究结果、其他偏倚来源。

1.5 统计学方法 采用异质性检验(Q检验和I2)评估纳入研究的差异性，若各研究间无统计学异质性(P>0.05，I2<50%)，则采用固定效应模型，反之，采用随机效应模型。对连续变量采用均数差(MD)或者标准化均数差(SMD)，二分类变量采用相对危险度(RR)或者比值比(OR)表示效应分析统计量，区间估计采用95%置信区间(CI)。Meta分析的检验水准设定α=0.05。数据处理用RevMan5.3软件和Microsoft Exce软件。

2 结 果

2.1 文献检索结果 检索数据库，最后纳入21篇文献，均为中文文献。详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本情况 纳入文献发表时间为2002年—2017年，共1 975例病人，纳入研究基本信息见表1。

2.3 文献质量评价 纳入文献采用Cochrane Handbook提供的方法进行文献质量评价。纳入研究质量评价：续军[4]、李晓龙等[6]、高光明[8]、张学波等[9]、徐健男[10]、王枫涛等[11]分组采用随机数字表法，其余均未描述具体方法，随机序列生成6篇“低风险”，其余均为“高风险”；盲法及分配隐藏的实施未在纳入文献中提及，均为“高风险”；其中研究者结果评定、选择性报告研究结果及其他偏倚均为“高风险”；结果数据的完整性(退出/失访)均“完整”，均为低风险。详见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 纳入文献中，有21篇文献报道了治疗后临床疗效，异质性检验显示，总体无异质性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效应模型。结果显示，七叶皂苷钠联合甘露醇能显著提高病人治疗效果，组间差异有统计学意义(RR=1.29，95%CI1.24～1.35，P<0.000 01)。详见图2。

2.4.2 神经功能缺损情况 纳入文献中，有5篇研究报道了治疗前后神经功能缺损评分情况，异质性检验显示有较大异质性(P<0.000 01，I2=94%)，采用随机效应模型。结果显示，在常规基础治疗基础上，七叶皂苷钠联合甘露醇能有效改善病人神经功能缺损，组间差异有统计学意义(SMD=-2.08，95%CI-3.01～-1.15，P<0.000 1)。详见图3。

2.4.3 血肿吸收情况 纳入文献中，有4篇文献报道了治疗前后血肿量情况，异质性检验显示有较大异质性(P<0.000 01，I2=94%)，采用随机效应模型。结果显示，在常规基础治疗基础上，七叶皂苷钠联合甘露醇能有效促进血肿吸收，组间差异有统计学意义(MD=-6.75，95%CI-9.44～-4.06，P<0.000 01)。详见图4。

2.4.4 不良反应 纳入文献中，有9篇文献报道了不良反应发生情况，异质性检验显异质性较小(P=0.30，I2=16%)，采用固定效应模型。结果显示，试验组不良反应发生率较对照组低，组间差异有统计学意义(RR=0.48，95%CI0.32～0.71，P=0.000 3)。详见图5。

2.5 文献发表偏倚分析 对临床疗效、不良反应指标制作漏斗图(见图6、图7)，观察其对称性，若漏斗图对称，说明不存在发表偏倚，若漏斗图不对称或出现缺角，说明存在发表偏倚。神经缺损评分(n=5)、血肿量吸收(n=4)等指标因纳入文献较少未做漏斗图。

2.6 敏感性分析 Meta分析中逐一剔除各项研究后重新进行分析，与未排除前结果比较，未见明显改变，提示Meta分析的结果较稳定可靠。

表2 纳入文献质量评价

图2 试验组与对照组临床疗效的Meta分析

图3 试验组与对照组治疗前后神经功能缺损情况的Meta分析

图5 试验组与对照组不良反应发生率的Meta分析

图6 临床疗效漏斗图

图7 不良反应漏斗图

3 讨 论

脑出血是神经内外科常见病、难治性疾病之一，据报道，脑出血病人发病后1个月病死率达35%～52%，发病半年后仍存活病人约80%遗留残疾。脑水肿是脑出血后必然出现的病理生理过程，是导致脑出血后“二次脑损伤”的最重要原因，提高脑出血后脑水肿救治效果是改善病人预后的关键[1]。

甘露醇是一种高渗性脱水剂，是临床治疗脑水肿的常用药，静脉输注入体内后可迅速提高细胞外液血浆渗透压，使细胞间液中水迅速转移至血管内，从而减轻脑水肿。甘露醇起效快，因其有较大脱水作用及神经保护功能在临床广泛应用。甘露醇作用时间短，尽管其疗效确切，需要连续多次使用，单药运用往往作用欠佳，并且连续使用甘露醇易导致血-脑渗透压梯度逆转。另外当血脑屏障遭到破坏或血管源性脑水肿发生时，停药后容易产生反跳现象，进而加重病人脑水肿[11，18]。

七叶皂苷钠是一种新型植物提取药物，具有抗炎、减少渗出、促进静脉血及淋巴回流、保护血管内皮细胞等作用。七叶皂苷钠的主成分为三萜皂苷，具有类皮质激素样抗炎、消肿抗渗出，稳定细胞内皮细胞消除自由基的功效。有研究显示七叶皂苷钠可显著减少对血脑屏障功能的损害，降低脑水肿发生概率，药效平稳持久，用于治疗脑出血后脑水肿作用持久而稳定，不易引起颅内压反跳、水盐代谢紊乱及肾功能损伤等[3]。

基于上述特点，临床工作者研究发现七叶皂苷与甘露醇联合运用具有更好的临床疗效，并可以减少不良事件发生。本研究对近十几年的相关临床文献报道进行Meta分析，结果表明七叶皂苷与甘露醇联合使用治疗脑出血能够明显提高临床疗效，改善神经功能缺损，减少不良事件发生，其临床总有效率、不良反应发生率、神经功能缺损改善情况、脑血肿吸收量均优于单独使用甘露醇，差异有统计学意义。但是本研究存在一定局限性：①纳入文献均为国内文献，研究质量较低，分配隐藏及盲法等未提及，另外纳入文献中只有少数提及随机分配方法；②纳入文献对照组及试验组的药物剂量及疗程并不一致，可能造成结果偏倚；③纳入文献中对不良事件、神经功能缺损、血肿吸收情况等报道较少，可能存在发表偏倚，可能导致结果存在误差。

基于上述Meta分析结果，提示七叶皂苷与甘露醇联合运用可以提高病人临床疗效、减少不良反应发生率、改善神经功能缺损、促进血肿吸收。但是对上述结果应持谨慎态度，有待开展更多设计严谨的高质量研究进一步验证，尤其对于结局指标中的不良反应、神经功能评分、血肿吸收等指标的评价。

总之，通过本次Meta分析，结果提示七叶皂苷与甘露醇联合运用可以明显提高临床疗效，但其真正广泛应用于临床，还需要更多的RCT研究进一步探索。