中药防治急性肺损伤实验研究进展

李开瑞，宋 岚，刘 洁

(1.湖南中医药大学 研究生学院，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学 医学院，湖南 长沙 410208； 3.中医药防治眼耳鼻喉疾病湖南省重点实验室，湖南 长沙 410208)

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是心源性以外的各种肺内外致病因素导致的以呼吸困难、非心源性肺水肿等为临床特征的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭。严重的ALI或ALI的最终严重阶段被定义为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，病死率超过50%[1]。因此如何有效在早期预防ALI的发生，防止ALI进一步发展成为ARDS是临床上急需解决的重要问题。ALI早期阶段表现为肺泡损伤，大量炎性细胞浸润尤其是中性粒细胞(eutrophic，PMN)聚集、肺间质水肿等。该病发病机制尚未明确，大多数学者认为 ALI 本质是在大量炎症细胞和炎症因子的作用下肺内过度失控的瀑布式炎性级联反应[2]。其中由肺泡巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)能刺激更多的趋化因子，进一步吸引大量中性粒细胞在肺内聚集、激活、并通过“呼吸爆发”释放氧自由基、炎症介质等加重肺损伤，因此学者认为抗炎和抗氧化应激是防治急性肺损伤的重要途径。本文围绕一些作用明确的中药进行综述，以期为急性肺损伤临床防治提供思路。

1 单味中药

单味中药防治急性肺损伤其作用机制主要为以下3个方面：(1)抗炎性反应：通过各种方式途径，下调TNF-α、IL-1β和IL6等炎性因子的表达，减轻炎症的级联反应，降低炎症对肺组织的损伤。韩文杰等[3-4]在研究赤芍对内毒素诱导急性肺损伤大鼠的作用中发现，大、中剂量的赤芍可以降低大鼠肺组织中中性粒细胞和巨噬细胞等的炎性细胞浸润、减轻肺水肿、减少肺血管内皮细胞的损害同样发现玄参通过抑制中性粒细胞在肺内的聚集、活化，减少促炎介质的释放，进而有效抑制ALI发生时的炎症级联反应，对肺组织起到保护作用。叶永山等[5-6]认为牡丹皮、生地黄均能够有效下调促炎因子TNF-α、IL-6等的释放，抑制大量中性粒细胞在肺内的激活，降低炎症效应，减轻肺部损伤。张静等[7]实验研究证明丹参通过抑制TAR-4/NF-κB信号通路激活，减少TNF-α、IL-1β和IL6的分泌和表达，减轻炎症的级联反应，降低炎症对肺组织的损伤，减轻肺组织结构的改变。勾万会等[8]研究发现草苁蓉可能通过下调TNF-α和IL-10以及抑制p38 MAPK的活化来降低炎性细胞浸润抑制炎症反应，减轻大鼠肺泡腔内水肿。贺兼斌等[9]在黄芪干预处理的ALI大鼠中试验研究发现黄芪通过下调NF-κBp65和IL-8表达来平衡炎性反应调控失衡，减轻炎症级联反应。(2)抗氧化应激：通过抵御抗氧化酶的消耗，增强其活性，加强机体清除氧自由基的能力，起到抗氧化作用，减少对机体组织的过氧化性损伤。李显伦等[10]实验证明野马追能够有效抑制中性粒细胞在肺内聚集降低TNF-α、IL-6和 IL-1β等炎症因子的释放，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性的同时，抑制由于中性粒细胞激活而产生的大量氧自由基和氧化酶的活性，降低对肺组织的损伤。鱼腥草是一种清热解毒的传统草药，为三白草科植物蕺菜的干燥地上部分，并已被用于治疗严重急性呼吸综合征(SARS)。在对脂多糖诱导的急性肺损伤的大鼠研究中发现科达特鱼腥草粗提物(CHCP)通过减少大鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中的肺水肿和蛋白渗出，显著地减轻了“二次打击”ALI模型的肺损伤，此外，其减少了补体激活产物在肺中的沉积，并改善了氧化剂抗氧化失衡。可抑制大鼠发热，减少白细胞数量，恢复血清补体水平，可在一定程度上预防急性肺损伤的发生[11]。(3)保护气道上皮屏障功能，减轻肺损伤。邵萍等[12]研究发现有良好的抗炎作用和适度抑制免疫反应作用的火把花根能够促进ALI大鼠支气管上皮细胞间紧密连接蛋白claudin-2及ZO-1的表达，减轻气道上皮屏障损伤，保护气道上皮屏障功能，减轻肺损伤。

2 中药单体

近年来国内外科研人员对急性肺损伤发生发展的病理损伤和分子机制进行了大量详细研究，多种中药单体通过不同的作用途径，发挥防治急性肺损伤的药理作用。主要有以下几类：黄酮类、生物碱类、多酚类等。

2.1 黄酮类

细辛酮是从细辛中提取的有效成分，能够显著降低小鼠肺和肝脏中TNF-α和IL-6水平。实验证明细辛酮可通过NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶的主要抗炎途径来阻止ALI进一步的发展[13]。香叶木素是一种来自中草药的活性成分，具有良好的抗氧化和抗炎活性。研究证实香叶木素能够抑制肺组织中炎性细胞浸润和促炎细胞因子(例如TNF-α，IL-1β和IL-6)过量产生，能够显着增加Nrf2及其靶基因HO-1的表达，并阻断肺组织中NLRP3炎性体的活化，阻止进一步造成肺组织损伤[14]。芦丁是广泛存在于植物中的黄酮醇配糖体，具有抗炎作用。在实验研究中发现，芦丁处理后的急性肺损伤小鼠肺组织中IL-6、IL-1β和TNF-α、P-ERK和P-核因子-AB蛋白的表达明显降低、肺组织病理改变均明显改善，证明芦丁通过抑制ERK/核因子-AB信号通路抑制LPS诱导的急性肺损伤炎症介质释放，阻止炎症进一步发展[15]。葛根素是从中药葛根中提取的异黄酮类衍生物，具有退热、镇静和增加冠状动脉血流量的作用。研究发现葛根素对脂多糖刺激的小鼠肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性有明显的抑制作用，对炎性细胞因子、TNF-α、IL-6和IL-1β表达有抑制作用，葛根素通过激活Lxix减轻ALI，继而抑制脂多糖诱导的炎症反应，进而有效抑制ALI发生时的炎症级联反应[16]。黄芩苷是从黄芩的干燥根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，具有抗氧化、解热、镇痛、抗炎、清除氧自由基等作用。通过对黄芩苷治疗后的ALI大鼠的研究发现黄芩苷能显著降低肺湿干重量比，改善肺组织学改变；还能降低TNF-α、IL-8、IL-1β和IL-1β的浓度，治疗后ALI大鼠血清髓过氧化物酶活性降低，丙二醛含量升高，血清超氧化物歧化酶水平升高，可能通过NLRP3信号通路对大鼠ALI起到保护作用[17]。牡荆素是一种来源于植物牡荆的天然黄酮类化合物，具有抗氧化和抗炎活性的药用作用。牡荆素通过抑制核因子-红细胞相关因子2(Nrf2)途径抑制脂多糖诱导的ALI，可明显降低脂多糖诱导的中性粒细胞募集和促炎细胞因子水平，能够降低肺水肿和肺泡蛋白含量，此外对脂多糖诱导的活性氧有抑制作用[18]。木犀草素多以糖苷的形式存在于多种植物中，以全叶青兰、辣椒、野菊花、金银花、紫苏含量较高。研究发现木犀草素减轻大鼠肺脏促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和IL6的分泌和表达，同时木犀草素的预处理显著降低了脂质过氧化作用，增强了超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶等抗氧化酶活性,表明木犀草素通过抑制促炎因子的分泌和表达、氧化应激等来减轻急性肺损伤[19]。

2.2 生物碱类

虫草素是从蛹虫草中提取出来的一种天然生物活性物质，具有调节免疫、抗肿瘤等相关作用。虫草素增强ALI大鼠血红素加氧酶-1(HO-1)的表达和酶活性，激活Nrf2从胞浆向细胞核转位，通过HO-1调节TNF-α、IL-6和IL-10的分泌，并通过上调HO-1的表达抑制ALI大鼠肺组织的炎症反应，同时HO-1在虫草素下调肺组织超氧化物歧化酶中也起重要作用[20]。苦刺总生物碱来源于豆科槐属植物苦刺的干燥根，具有清热解毒消肿的功效。研究证实苦刺总生物碱能够减轻脂多糖诱导的ALI小鼠的肺水肿症状，显著降低肺组织中IL-1β、IL-10、NO等促炎因子水平，减轻集体的炎性活动[21]。山莨菪碱是从茄科植物山莨菪中提取的一种生物碱，具有明显的外周抗胆碱作用。细胞因子IL-17A和IL-17F作为促炎细胞因子在触发炎症反应中起重要作用，研究发现山莨菪碱显著降低脂多糖诱导的大鼠肺组织IL-17A和IL-17F的表达，有助于缓解脂多糖诱导的急性肺损伤[22]。紫堇灵是一种从布氏紫堇的干燥带根全草中提取的生物碱类物质，具有抗炎和抗菌活性。实验证明紫堇灵显着抑制脂多糖诱导的中性粒细胞内流，MPO活性和炎性细胞因子IL-1β，TNF-α和IL-6的释放，减轻LPS诱导的肺组织病理学变化。此外，紫堇灵抑制脂多糖诱导的NF-κB活化，以剂量依赖性方式上调Nrf2和HO-1的表达，通过抑制炎症反应对脂多糖诱导的ALI具有防治作用[23]。

2.3 多酚类

白藜芦醇是多酚类化合物，是一种天然的植物抗毒素，通过抑制氧化和炎症介质的产生而具有抗炎特性。研究发现白藜芦醇通过抑制NLRP3炎性体缓解了脂多糖诱导的肺部病理损伤，肺水肿和中性粒细胞浸润降低肺泡灌洗液中IL-1β和IL-18水平以及抑制NLRP3炎性体激活来预防脂多糖诱导的肺损伤[24]。姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种多酚类化合物，具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用。姜黄素通过增加PO2显著改善肺功能，可上调新生ALI大鼠肺组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Apparat)活性和HO1表达水平，可显著降低新生ALI大鼠肺组织和肺组织中INF-a、IL6和IL-1β的表达,减轻炎症级联反应，减轻肺部损伤[25]。

2.4 其他

紫草素系由天然植物宗阜根中所提取的紫红色茶醌类天然色素，研究发现紫草素可直接与髓样分化蛋白2(Md2)结合，并干扰脂多糖诱导的Toll样受体4(TLR4)的激活。在巨噬细胞中，紫草素通过抑制关键信号蛋白，包括NF-κB和MAPK通路来抑制TLR4信号转导和促炎性细胞因子的产生。此外还发现紫草素能抑制小鼠体内的髓样分化蛋白2(Md2)和Toll样受体4(TLR4)复合物的形成，降低脂多糖诱导的炎症反应，从而保护肺组织[26]。

3 结语

近年来．随着分子生物学、细胞生物学的飞速发展．关于中药防治急性肺损伤的实验研究取得了突破性进展，越来越多的中药、中药单体被验证具有显著的疗效，对临床有一定的指导意义。但是目前仍有许多问题有待进一步解决：(1)实验研究和临床的实际应用存在着差异。目前的实验研究大多在细胞和动物实验研究阶段，忽略了人体与疾病、人体与药物之间的联系，实验研究发现不少在细胞和动物层面疗效显著的中药，但临床上较少有公认的防治急性肺损伤的特效药物，实验结果用于临床尚需要进一步的研究；(2)对于中药单体的利用存在不足，比如部分单体难溶于水，生物利用率过低，需要进一步研究以更好发挥其药理活性，更好发挥其药用价值和临床价值。