高同型半胱氨酸血症与脑血管疾病相关研究进展∗

韦玉鲁

广西河池市第三人民医院 547000

同型半胱氨酸是氨基酸(在血浆中)，也是蛋氨酸、半胱氨酸代谢的中间产物[1]。正常人血浆中的同型半胱氨酸浓度在5～15mol/L范围内，也会受到环境因素以及遗传因素等的影响，可能会使其浓度变高，一旦超过正常值，便易发展为高同型半胱氨酸血症。以往大量研究显示，血浆同型半胱氨酸水平同心脑血管疾病之间存在着严密的关系，而高同型半胱氨酸会增加脑卒中疾病的发生率，因此其与脑小血管病之间也存在着紧密的关系[2-3]。

1 同型半胱氨酸的代谢

同型半胱氨酸的代谢方式主要有：(1)再甲基化代谢方式。由甲基供体提供一个甲基，并与同型半胱氨酸共同生产甲硫氨酸。而再甲基化代谢过程则需要甲硫氨酸合成酶、甲基四氢叶酸合成酶、维生素B12等共同参与。(2)转硫作用代谢方式。由于胱硫醚b-合成酶自身的作用，同型半胱氨酸能够与其共同生成胱硫醚，但需要维生素B6参与。通常，同型半胱氨酸的80%会与蛋白质结合，仅仅少部分会参与到循环，提示血浆同型半胱氨酸含量较低。

2 高同型半胱氨酸发生的原因

2.1 营养原因 以往有大量资料显示，血浆同型半胱氨酸的水平同叶酸、维生素B6、维生素B12之间存在着负相关的关系，所以如果缺乏这三种营养素，那么机体内的血浆同型半胱氨酸便会升高。

2.2 遗传原因

2.2.1 MTHFR基因多态性：其中最为典型的是：(1)A1298C基因突变；(2)C677T基因突变。而TT型C677T基因突变，会影响正常酶活性，对高同型半胱氨酸起着重要的影响作用。而A1298C基因突变不会对酶活性产生较大影响，但是对于C677T基因突变能够起到一定的辅助作用，增加同型半胱氨酸的水平。

2.2.2 CBS基因多态性：其中最为典型的是：(1)1278T基因突变，突变频率24.0%；(2)G307基因突变，突变频率31.0%；如果CBS基因的位点不同，那么对同型半胱氨酸的影响程度也不同。

2.2.3 MTR、MTRR基因多态性：两者之间存在着依赖关系，MTR状态为激活的时候需要依赖MTRR，但目前研究并未发现两者的基因突变与同型半胱氨酸之间存在关系。

2.3 其他

2.3.1 药物以及疾病：卡马西平等抗癫痫类药物、避孕药、甲氨蝶呤类免疫抑制剂类药物等会影响到同型半胱氨酸的代谢情况，使其浓度升高。对于肾功能不全、牛皮癣等疾病患者而言，其机体内的同型半胱氨酸水平会升高。

2.3.2 性别以及年龄： 当年龄增长的时候，血浆同型半胱氨酸水平也会随之增加。就目前而言，高同型半胱氨酸血症疾病的发病人群呈现出年轻化趋势，是导致发生脑卒中的一项独立危险因素。而男性同型半胱氨酸水平较女性高，绝经后女性高于绝经前，分析是由于女性日常生活中吸烟较少等，而且女性机体中CBS酶活性较男性高，对同型半胱氨酸代谢可起到促进作用。

3 高同型半胱氨酸血症和脑血管疾病

3.1 高同型半胱氨酸血症与脑卒中 脑卒中具有较高的发病率、病亡率、致残率，而高同型半胱氨酸血症又是其独立危险因素，并且与脑卒中的预后以及发生原因等存在着密切的关系，还会增加脑出血发生率[3-5]。

3.1.1 高同型半胱氨酸血症与脑卒中发病关系。 研究显示[6]，血浆同型半胱氨酸的水平能够反映脑卒中病情的危险程度，若同型半胱氨酸增加5μmol/L，那么脑卒中发病率便会增加59.0%；若同型半胱氨酸减少5μmol/L，则脑卒中发病率便会降低24.0%。以往资料显示，高同型半胱氨酸会增加脑卒中的发病率，而且如果患者脑卒中类型不同，那么其机体血浆同型半胱氨酸水平也不同。而血浆同型半胱氨酸水平只与小动脉闭塞性卒中存在联系，与大动脉粥样硬化性卒中的联系紧密，而与其他的卒中类型之间并无关系。张文波等[6]学者在其研究中报道，不同类型的脑卒中患者机体内的血浆同型半胱氨酸水平均会较正常人高。

3.1.2 高同型半胱氨酸血症与脑卒中预后之间的关系。 Wu等[8]学者在其研究中报道，若血浆同型半胱氨酸水平升高，对患者的神经功能产生的不良影响越严重，预后情况也变更差。国外有研究报道，血浆同型半胱氨酸的水平与脑卒中患者的死亡之间不存在关系，但是会影响到其神经功能缺损程度[9-10]。

3.1.3 高同型半胱氨酸血症与脑卒中复发之间关系。 血浆同型半胱氨酸水平升高便会增加脑卒中的复发率，所以也是脑卒中复发的危险因素。寇雪莲等[10]学者在其对高同型半胱氨酸血症对急性脑梗死患者预后影响的研究中报道，高同型半胱氨酸组的患者发生心脑血管事件的概率明显高于同型半胱氨酸水平正常组。如果长时间的高同型半胱氨酸会对血管内皮细胞造成损伤，出现脂质代谢紊乱、血小板聚集等，便会使患者长时间处于动脉粥样硬化以及高凝的状态，当受到刺激的时候，极易出现脑血管事件。

3.1.4 高同型半胱氨酸血症与脑出血之间的关系。高血压疾病很容易导致发生脑出血，绝大部分脑出血患者均伴有高血压病史，加之其又是导致发生高血压疾病的危险因素，会极大增加脑出血的发生率。李瑞瑞、庞晓[12]学者在其对血同型半胱氨酸与高血压患者脑出血的关系中报道，高同型半胱氨酸血症会增加脑出血风险，甚至高达1.07倍，如果患者同时伴有高血压、高同型半胱氨酸血症等疾病，那么其更容易发生脑出血。

3.2 高同型半胱氨酸血症与CSVD之间关系 CSVD是累及到毛细血管、小静脉、脑小动脉等病变所导致的一种临床综合征，其表现种类繁多，但目前国内外并没有对其制定出统一的诊断标准。CSVD病变血管为深穿动脉，而且大多是终末血管，一旦发生病变便极易出现缺氧以及缺血情况。高同型半胱氨酸如果长时间的对颅内小血管产生作用，会影响血管内皮情况，导致出现动脉粥样硬化，对血管的扩张功能会产生不良影响，灌注也会因此受到影响而下降，深部白质会存在弥漫性缺血改变现象。如果此时血供仍然得不到恢复，在小血管内会形成血栓，进而发生急性缺血性改变。

4 高同型半胱氨酸血症的防治

近年来，脑卒中疾病的死亡率呈现出增加趋势，即使成功治疗的患者也会留下肢体、语言功能障碍等后遗症，严重影响生活质量。CSVD是增加发生痴呆危险性的重要原因之一，会严重影响到其认知功能等，会给其家庭带来沉重的负担。而高同型半胱氨酸血症与发生CSVD、大血管性脑卒中之间有着紧密的关系，为有效预防脑血管疾病便需要降低同型半胱氨酸水平，临床价值重大。同型半胱氨酸水平升高另一方面也反映了患者机体缺乏叶酸，因此可选择补充叶酸来降低同型半胱氨酸水平。VISP是一项临床随机对照试验(维生素干预预防卒中)，在苏格兰、美国等医院在对3 680例脑梗死患者的随访中得知，补充高剂量的维生素B12、叶酸、维生素B6能够有效降低患者血浆同型半胱氨酸水平(较低剂量维生素B12、叶酸、维生素B6)，但是无法减少发生心肌梗死或者脑梗死等不安全事件的发生率。HOPE-2也是一项有关维生素预防脑卒中的研究，其将5 522例心血管疾病、糖尿病患者纳入(年龄>55岁)，服用1mg维生素B12、2.5mg叶酸、50mg维生素B6，通过5年随访，发现并未降低发生心脑血管事件风险系数。而且同安慰剂比较，叶酸、维生素B6、维生素B12无法降低WMH体积与LI发生率，但补充维生素能够降低CSVD患者的WMH体积。国外在对降低同型半胱氨酸水平而治疗心脑血管疾病患者的研究当中，并未取得理想的结果，可能是由于其所选择的研究对象均来自欧美国家，均是强化也算治疗的国家，而且大部分肾功能存在一定程度的损害，因此仅仅补充维生素、叶酸是无法达到理想效果的[13]。而我国人群的同型半胱氨酸代谢相关酶C677T基因突变，饮食具有低叶酸特征，所以我国人们集体中的同型半胱氨酸水平较国外高。加之我国绝大部分高血压患者伴有高同型半胱氨酸血症，因此这也是即使血压控制较好，但仍然容易发生脑卒中疾病的原因之一[14-15]。我国在2015年的关于高血压人群CSPPT的研究中，选择无脑卒中、心肌梗死高血压患者20 702例，使用依那普利、叶酸联合治疗的效果较仅用依那普利相比更能够降低脑卒中的发生率。当将混杂因素校正之后，高血压合并高同型半胱氨酸血症的患者在治疗的时候更加能够获得益处。除此之外，寇雪莲等[16]学者在急性脑梗死高同型半胱氨酸血症的饮食因素调查中报道，饮食因素也与同型半胱氨酸水平存在相关性，如果生活中有抽烟、饮酒，爱食动物内脏等食物，那么便于同型半胱氨酸水平之间存在正相关关系，如果爱食蔬菜，那么便会呈现负相关关系。

5 结语

同型半胱氨酸是发生脑血管疾病的独立危险因素之一，不仅与脑卒中的发生有关，而且与预后存在紧密的关系，除此之外，还同CSVD之间存在关系。为有效预防脑血管疾病则可通过降低同型半胱氨酸水平方式，以及生活中多摄入叶酸、维生素等，保持均衡饮食，从而有效预防脑血管疾病。