糖尿病视网膜病变瘀血病机及VEGF作用初探

马英琦，黄延芹，徐云生

(1.山东中医药大学 第一临床医学院，山东 济南 250000；2.山东中医药大学附属医院 内分泌科，山东 济南 250000；3.山东中医药大学第二附属医院 内分泌科，山东 济南 250000 )

糖尿病视网膜病变是最常见的糖尿病并发症之一，曾有调查研究表明糖尿病视网膜病变的总患病率为19.7%。最近研究表明，糖尿病视网膜病变的人数将从2010年的1.27亿人增加至2030年的1.91亿人[1]。严重影响人们的正常工作和生活。糖尿病视网膜病变按是否发生新血管分为非增殖期(NPDR)和增殖期(PDR)。其中NPDR分为3期：Ⅰ期有微血管瘤或合并小出血点；Ⅱ期有黄白色硬性渗出或合并出血斑；Ⅲ期有黄白色软性渗出或合并出血斑。PDR为Ⅳ～Ⅵ期。Ⅳ期：眼底有新生血管或并有玻璃体出血；Ⅴ期：眼底有新生血管和纤维增生；Ⅵ期；眼底有新生血管和纤维增生，并发视网膜脱离。本病属于中医“暴盲”“云雾移睛”“视瞻昏渺”等范畴，又被称为“消渴目病”。赵艳青等[2]研究发现瘀血在消渴目病15个中医证候分型中居第二位。现代医学提出炎症在糖尿病视网膜病变中起重要作用，参与糖尿病视网膜病变的整个发生发展过程。

1 消渴目病中医病机

消渴病迁延不愈或失治误治发展为消渴目病，病变脏腑在肝、脾、肾，病变部位在目睛，目由五脏六腑之气血阴阳所化精血濡养。病理因素与痰、瘀、虚密切相关。发病初期为实证或实中夹虚，中期多为虚实夹杂，后期表现为虚中夹实或单为虚证。瘀血为消渴目病的最基本病变，瘀血贯穿DR整个病程始终，既有实邪瘀血病机，又有本虚标实，因虚致瘀，目络阻塞或目睛失养。

1.1 消渴目病初期以瘀为主

消渴病日久，血液黏稠，血不行气，气滞于内；气滞日久又能加重血瘀，瘀血不去，新血不生，加重疾病的进展。临床症见口干口渴，多饮，视物模糊，全身乏力，无发热，伴情绪抑郁或胸闷太息，胸腹胀满，纳可，眠差，二便调。舌质暗红，苔少，脉细涩或弦[3]。雄壮等[4]认为肝主藏血，属阴脏，消渴病内伤日久而阴精受燥热煎熬，则血虚而瘀，精气血运行不畅，瘀阻目络。

1.2 中后期以虚为主，虚中夹瘀

1.2.1 脾虚痰瘀 “食入胃则脾为布化气味，荣养五脏百骸”[5]，消渴目病初期，脾气亏虚，运化水谷精微力弱，脾气亏虚，“脾为生痰之源”，脾气运行水谷精微不畅，部分水液停于中焦，化生痰湿，痰湿阻于经脉，而致气血运行不畅，瘀血形成，目络不通，此为虚中夹实。脾气亏虚则气血缓行，致血瘀；脾失健运，则肝失疏泄，气机不畅，则亦会导致血瘀。肝经循行于目，精血不能上濡目窍，目睛失养；瘀血阻于目络，影响目络血液运行，血溢脉外，出现新的瘀血，或瘀血内停，阻塞脉络[6]。李东垣《兰室秘藏》云：“夫五脏六腑之精气，皆禀受于脾，上贯于目。脾者诸阴之首也，目者血脉之宗也，故脾虚则五脏六腑之精气皆失所司，不能归明于目矣。”现代医家刘敏教授[7]认为糖尿病视网膜病变主部位主要在脾，脾胃所化生精气不能上注于目，导致瘀阻目络或气虚血溢。雷晓琴教授[8]认为长期饮食失节，脾胃功能受损，脾主运化水谷精微功能失常，水湿积聚而成痰;平素过多嗜食膏粱厚味之人，湿热内盛，热炼津液成痰。痰浊阻碍气血津液上输于目络，目络失养，发为消渴目病。消渴病患者，素体阴虚，阴虚生热，滋生阴火，虚火煎熬津血，津血运行缓慢，积聚目络成瘀血。此病机临床表现为视物不清晰或视物昏花，面色虚浮或晦暗，全身乏力，纳呆，多梦，大便稀溏，舌下脉络青紫，舌色暗红，脉涩。

1.2.2 肝肾亏损，瘀血内生 中期病变部位以肝肾为主。张文风教授[9]认为，消渴病与肝肾之热有密切关系。肝、肾同居下焦，肝藏血，肾藏精。消渴病燥热之邪消耗津血，必入肝肾消灼精血，精血运行受阻，不能上行至目，瘀血阻塞目络。肝为刚脏，其生理特性决定其疾病性质易从热化，肾水不涵木则肝热愈盛；肝热盛则肾水亏。李传课教授[10]认为，阴虚与瘀血是糖尿病视网膜病变的基础病机，李老提出消渴目病病机：一为肾阴亏虚，燥热内生。阴虚与燥热相互影响，阴越虚，燥伤越严重；燥邪越入里，阴虚愈严重。阴虚燥热上灼目络，临床表现为针尖状血管瘤或斑点状、条片状出血，同时可伴有渗出。二为脉络瘀阻，气血运行受阻，可产生畸形或异样脉络，异常脉络易造成出血或渗出，最终瘀血，牵引视网膜，又可出现视网膜脱离。

1.2.3 气阴两虚，瘀血阻络 后期以虚证为主，主要表现在气血阴阳俱虚，机体消耗过多，则五脏六腑表现为气阴两虚，阴阳俱虚，瘀血停滞，虚实夹杂。刘河间《三消论》曰:“况消渴者，本因饮食服饵失宜，肠胃干涸，而气液不得宣平，或耗乱精神，过违其度，或因大病，阴气损而血液衰虚，阳气悍而燥热郁甚之所成也”，指出消渴病最终导致阴阳两虚。《证治准绳》云：“三消久之，精气虚亏，则目无所见”，提出本病为精血亏虚、目失所养而成。其后历代医家在此基础上研究发现，消渴病日久，精血亏虚，不能上承目络，目睛失养；或肝肾阴虚日甚，虚火上炎，热灼目络，阴精亏虚为消渴目病后期主要病机之一[11]。气阴两虚在糖尿病视网膜病变分型中较为常见，此病机居于首位[12]。脏腑津液不能上承于目，目络失养，或气血推动无力瘀血停滞，目络瘀阻，视物昏花，甚则失明。消渴病阴虚燥热偏盛日久，目失濡养；或气虚不能固摄血液，血溢脉外；或气阴两虚，血行不畅，瘀血阻滞，发为本病[13]。山东名老中医徐云生教授[14]认为，肝肾阴虚致血瘀，肝藏血，肝阴不足致血虚，血虚则气虚，气虚推动无力则血瘀，气不摄血则血溢脉外，在目则形成眼底出血、眼底血管病变等。石岩教授[15]认为消渴病日久，阴虚燥热耗伤津液，气不摄血，血溢脉外，瘀血阻于脉络；燥热灼津液，脉道滞涩，瘀血凝聚目络。马纲、牛永宁等[16]认为，消渴目病的病因病机多与气阴两虚、脉络瘀阻有关。气虚或阴虚以致脉络失养；瘀血久滞于脉络中，既可造成脉络不通，又能够损伤脉络。“虚”与“瘀”相互影响，消渴目病进行性加重，正如叶天士云：“久病入络，久病血瘀”。中医气阴两虚病机临床表现为主要为视力正常或稍下降，时有双目干涩，或眼前偶有黑点浮现，伴有乏力倦怠，少气懒言，口干口渴，自汗，舌淡或舌紫黯，有瘀斑，脉沉细等气阴两虚兼瘀血之象。

2 VEGF与糖尿病视网膜病变

F. Semeraro等[17]认为血管内皮生长因子是糖尿病视网膜病变过程中主要的血管生成因子。糖尿病早期视网膜在各种细胞因子的作用下引起视网膜内缺血缺氧，刺激机体形成新生血管，而早期视网膜新生血管和慢性视网膜水肿是糖尿病视网膜病变的两种主要原因。糖尿病早期，在血液细胞因子作用下视网膜血管诱导血管细胞生长因子的表达，促使视网膜前体和玻璃体中各种成分及组织增生，形成的视网膜前膜牵引患者视网膜脱离而导致视力丧失。在起作用的细胞因子中最重要的就是Ang-2和VEGF。王兴木[18]研究结果显示，糖尿病视网膜病变患者血清VEGF水平随着病变的加重逐渐增加并且差异有显著性，提示我们血管内皮生长因子在糖尿病视网膜病变的发生、发展中起着重要作用，且跟病情的严重程度密切相关。在正常情况下血清VEGF在人体中低水平表达就可以维持人体正常的血管生长和保持血管密度生理的稳定，但是在病理情况下比如糖尿病患者，常常引起缺血和缺氧，血液中高糖基化终末产物，血管紧张素Ⅱ升高等都会刺激VEGF的分泌。在糖尿病患者血液中高血糖情况下，血液中全血黏度常常升高，血小板容易聚集，引起视网膜毛细血管微血栓，从而会产生大片的无灌注区，导致糖尿病患者的视网膜缺血、缺氧，使得血管中VEGF水平升高，血清VEGF水平与糖尿病患者新生血管活动期密切相关。研究发现在无糖尿病视网膜病变期血清中的VEGF浓度有升高的趋势，到非增殖性糖尿病视网膜病变期显著增加，进入增殖性糖尿病视网膜病变期逐渐下降，但仍明显高于非增殖性糖尿病视网膜病变期。原因可能是非增殖性视网膜病变期体内代谢紊乱及糖毒的作用，促使微血管基底膜变厚，氧交换障碍致组织缺氧，刺激VEGF分泌。而到增殖性视网膜病变期由于新血管形成，缺氧压力逐渐减少，迁移逐渐停止，VEGF产生逐渐减少。早期糖尿病患者虽然没有视网膜病变，但是其长期处于高血糖状态，糖代谢紊乱还会导致人体内血管内皮细胞损伤，机体的自我修复能力使得血清VEGF在糖尿病患者中的浓度必然会有增长。VEGF通过有丝分裂作用增加血管通透性，刺激血管生成内皮细胞，增强内皮细胞迁移和生存。细胞因子介导炎症反应并进一步刺激VEGF的释放。糖尿病视网膜病变患者由于高血糖的慢性刺激，造成视网膜组织长期缺血、缺氧，从而刺激机体产生炎症反应。在缺氧缺血条件下，VEGF被分泌到玻璃腔，从而降低血管壁完整性，增加了血管通透性，造成管腔阻塞和血流量减少，导致预防缺氧相关损伤的机制逐渐消失。视网膜组织诱导糖酵解、血管生成、血管扩张和红细胞生成以弥补氧缺陷。持续的高血糖状态会在早期破坏血视网膜屏障，导致视网膜出现缺血、缺氧，破坏视网膜血管生成因子与抑制因子之间的平衡，诱导多种血管生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)的增加，形成视网膜新生血管[19]。

3 中医瘀血与糖尿病视网膜病变

中医学很早就认识到DR为消渴的重要并发症之一。如《三消论》云:“夫消渴者。多变为聋、盲、疮、癖、痤、瘫之病。”元礼撰指出，消渴目病病机乃为消渴日久，阴津亏耗，精血受损不能上承于目，目失濡养所致。又因阴虚生内热，灼伤阴血津液，使血行不畅而致血液黏滞而成血瘀，瘀血阻络故不能视。

笔者认为，消渴目病多表现为虚实之证，前期气滞血瘀或燥热灼津，血流不畅；中后期则脏腑、气血阴阳亏虚，瘀血内停，以虚为主，虚实夹杂。《灵枢·惑论》云:“五脏六腑之精气，皆上注于目而为之精，精血亏不能上承于目，则出现视物不明。”早期虚火内生，火及目络，血溢络外。但虚火灼津日久，易致血脉失充，血流滞涩成瘀；消渴久之，脏腑虚衰或气阴两虚，无力鼓动气血，血行不利亦成瘀。糖尿病视网膜病变非增殖期可见眼底微血管瘤、血管出血、渗漏、闭塞；增殖期可见新血管生成。此皆血行不畅，局部停滞，或离经之血存留某处未消，称为“瘀血”[20]。中医认为瘀血为消渴目病主要病机，贯穿本病始终。中药丹参提取物具有血管保护作用，且能下调VEGF水平。现代医学研究表明，随着糖尿病视网膜病变的不断发展，VEGF过度分泌，血管内皮细胞相应出现的增殖、移行等刺激反应使糖尿病视网膜病变病情不断加重[21]。中医学认为，瘀血是导致糖尿病患者失明的主要因素之一。

4 结语

糖尿病视网膜病变中瘀血为主要的病理因素，参与消渴目病的整个发病过程。发病前期多为本虚标实，后期虚实夹杂，以虚为主，兼夹瘀血。“气行则血行，气滞则血停”，血行过缓，不能上荣于目，目睛失养；血行不畅，气血津液不能上行，阻于目络，脉络不通，视物昏花甚则失明。气血津液亏损，可致瘀血形成；有形实邪停滞，瘀血形成。中医通过辨证论治，对症治疗，减缓糖尿病视网膜病变的发病进程，瘀血多用桃仁、红花、三棱等活血化瘀之品，如伴有气滞者，加用行气药；伴气阴虚者，加补气养阴药；肝肾两虚者加滋补肝肾之药等。总之，化瘀血为主要的治疗方法。根据现代医学最新研究成果，药物治疗包括抗炎剂，抗VEGF剂(如哌加他尼钠、雷珠单抗、贝伐单抗、康博西普)[22]。没有一种药可以针对所有靶点，因此联合治疗十分重要。深入研究糖尿病视网膜病变瘀血与炎症反应的联系，在诊断及治疗方面体现系统化、规范化，现代药理研究表明部分中药提取成分治疗糖尿病视网膜病变具有多靶点功能，银杏叶提取物、川芎嗪、枸杞多糖可减缓或抑制血管新生，改善糖尿病视网膜病变[23]，保护视网膜，且副作用小，具有独特优势，但具体作用机理及临床疗效的提高仍待进一步挖掘与研究。