中西医结合治疗骨髓增生异常综合征的研究进展

闫志刚 秦 兰

1 新疆医科大学，新疆乌鲁木齐市 830011 2 新疆维吾尔自治区中医医院

骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndromes,MDS)，可见于任何年龄及性别，大多数患者年龄>60岁。关于发病率，Zoe K.McQuilten等对2003—2010维多利亚癌症登记中心及当地所有医院数据得出当地MDS发病率<65岁者约44/10万(>65岁者约68/10万)[1]；根据美国SEER计划统计资料发现，≥80岁人群MDS发病率约59.8/10万[2]；王蔚对上海地区MDS平均年发病率的调查，得出上海地区发病率约1.45/10万,其中≥60岁人群的年发病率为3.75/10万[3]。其临床表现复杂多样，几乎所有MDS患者可见贫血症状，如乏力、疲倦、记忆力下降、耳鸣、多梦及注意力不集中等，其余症状可见反复感染、出血等，并可伴有脾大[4]。本病诊断尚无“金标准”，为排除性诊断，常根据患者血细胞减少和相应的症状及病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变确立诊断。治疗主要依据MDS国际预后积分系统(IPSS)危险分层结果的不同，采用不同的治疗方案，主要有支持治疗、促造血、去甲基化药物及生物反应调节剂、联合化疗及造血干细胞移植等治疗，其中造血干细胞移植是目前唯一可能治愈MDS的疗法。中医历代古籍中无本病病名记载，2008年10月杭州召开的“常见血液病中医病名专题讨论会”上正式命名为“髓毒劳”，“髓”代表病位，“毒”代表病性，“劳”代表病状[5]。病性为“本虚标实”和“正虚邪实”，其中“本虚”为本，贯穿整个疾病过程。近年来，中医对本病病因病机、辨证分型有了进一步认识，中药复方联合西医治疗对改善患者临床症状、外周血象等取得了一定的疗效，现将中医病因病机、西医发病机制、中西医结合治疗本病相关进展综述如下。

1 中医病因病机

麻柔等[6]认为，本病多因患者素体正气虚损，复感邪毒，邪毒入血，伤髓因毒致淤，毒淤互阻，而致邪实正虚，虚实夹杂而发病，病性以毒淤邪实为本，气血虚损为标。刘宝文等[7]认为气滞、血淤、热蕴为本病主要病机，而本虚标实为基本病机，初期以本虚为主，治疗可用大剂量黄芪、党参类补虚固本。裴正学等[8]认为本病病机以正虚为本，认为健脾补肾为扶正固本之大法以及补气的重要性。胡晓梅等[9]认为本病阳气衰微为本、寒毒蕴积为标，基本病机为阳虚寒毒，治疗以温阳化毒为法，注重脾肾同治以益精填髓。梁冰等[10]认为本病初期以正虚为主，因正虚不足，导致髓毒内生，而髓毒进一步耗伤正气，表现为“因虚致病、因病致毒”的过程。夏小军等[11]认为本病病机特点为正虚为本、邪实为标，随着病情进展，表现为正虚邪进，病理产物以痰、淤、毒为主。

由上可知，目前中医关于本病病机的认识不外乎“早期正虚，晚期邪实”“正虚为主，兼有邪实”“邪毒为主，毒致正虚”，而本虚与标实何为本这一问题上，仍存在争议。“正虚”主要为气血阴阳的亏虚，在脏多为脾肾两脏；“邪实”多为痰、淤、毒等。

2 中医辨证分型

辨证论治是中医学理论体系的核心，但本病辨证分型，各中医临床专家均有自身特色，缺乏统一标准。刘宝文等[7]依据患者临床表现及中医四诊信息，将本病分为气血两虚型、肾精亏虚型、痰淤交阻型及热毒炽盛型，并认为阴阳辨证以阳虚为主，气血辨证以气虚为主，脏腑辨证以肾虚为要。夏小军等[11]认为本病宜分阶段辨证施治，并根据临床经验及患者中医证候特点分为“气虚失养，邪毒不实”“气血不足，邪毒不盛”“气血阴虚，邪毒转盛”“正气衰败，邪毒炽盛”四期，以此为基础进行辨证。《实用中医血液病学》中则将本病分为气阴两虚、心肝血亏证，肾精亏虚、血淤内阻证，痰淤互阻、阴阳失衡证及热毒炽盛、脏腑虚极证四种证型[12]。中西医结合治疗骨髓增生异常综合征专家共识中将本病依据IPSS积分的不同，辨证分型分为：低危者辨证为脾肾两虚及气阴亏虚;中危者辨为虚实夹杂证;高危者多属淤毒内结证[13]。

根据以上观点，本病中医证型基本可分为“虚证”“实证”“虚实组合证”，虚证以“脾肾两虚”“气阴两虚”较多见，实证以“痰瘀互结”“热毒炽盛”为主，虚实组合证则各有不同。

3 去甲基化治疗的研究进展

近年来，表观遗传学中DNA甲基化研究成为本病发病机制研究热点之一。而去甲基化治疗成为目前治疗本病的重要方法之一。Römermann D等[14]发现MDS患者DNA甲基化显著增加，而应用低剂量地西他滨去甲基化治疗后血液学可以改善。Jeong SH[15]等进行的一项前瞻性多中心研究中对132例MDS患者予低西他滨治疗(20mg 5d方案)，得出0RR为62.9% (CR 36例、PR 3例、mCR 19例、HI 25例)，2年OS率为60.9%。肖志坚[16]制定的专家共识关于地西他滨的治疗方案为20mg/(m2·d)，连续5d。2017年NCCN关于MDS的指南中指出：有症状的贫血且没有5q-综合征者，若血清EPO水平>500mU/ml，而没有骨髓移植的机会，可选用地西他滨治疗。Jiang Y等[17]研究表明，异常DNA甲基化是抑癌基因沉默及MDS转化白血病的主要因素。

由上述观点可知，西医目前研究多从基因突变、表观遗传学、染色体异常及信号通路等方面入手，尝试阐明其详细发病机制，去甲基化治疗依托于表观遗传学理论，且临床应用疗效较为确切，目前为指南推荐治疗方案的一种。

4 中西医结合治疗本病的研究

曹岩[18]采用随机对照试验应用“健脾补肾解毒祛瘀方”治疗低、中危骨髓增生异常综合征54例，得出治疗后试验组外周血象、LDH、SF和β2-MG改善均优于对照组，结果有统计学意义。周庆兵等[19]对33例低增生性骨髓增生异常综合征应用“小剂量青黄散联合补肾健脾中药治疗”，以自身前后为对照，得出小剂量青黄散加补脾益肾中药为主的综合治方案对低增生型MDS 具有确切的临床疗效，尤其在改善红系方面，疗效与疗程有关，差异有统计学意义。高飞等[20]对107例MDS患者应用“青黄散及健脾补肾方药联合西药”的综合治疗，治疗3个月后得出青黄散加健脾补肾中药联合西药综合治疗MDS具有确切的临床疗效，综合治疗后患者外周血象均有改善，尤其在红系方面，差异有统计学意义。杨红蓉等[21]对23例中低危MDS患者采用“雄黄、益髓解毒方”治疗，在治疗6个月后得出雄黄+益髓解毒方对红系作用确切，差异有统计学意义，且可减低危险分层，延缓疾病进展，安全性较高。

由此可见，近年来国内关于MDS中西医结合治疗研究较多，采用中西医结合治疗方案，可明显改善MDS患者临床症状、血液学指标及生活质量，安全性较高，但中药复方作用机制、远期疗效及对于预后改善等仍需进一步研究。

5 小结及展望

中医药治疗MDS主要依据病机，多以“补气生血”“阴阳双补”“健脾补肾”“祛淤化痰”“清热解毒”等为法，辨证分型目前仍缺乏统一标准。因为疾病存在明显异质性，从而疗效差异较大。但总体来说，对于低危或中危患者采用中西医结合治疗可以较单用西药改善患者症状、血液学指标、提高有效率及近期疗效，但远期疗效(如5年生存率及CR率)有待进一步验证；而对于高危患者，目前中西医结合治疗相关研究较少。

今后关于本病的中西医结合治疗研究的方向及亟待解决的问题主要有：进一步深入研究现有疗效可靠中药复方治疗本病的可能机制，为中医药治疗本病提供理论依据；骨髓原始细胞比例对MDS转白及预后判别有重要意义，故对不同骨髓原始细胞比例MDS患者进行辨证分型，寻找转白背后中医证型的不同，进一步提高中医药疗效；采用现代科学技术，开展“病证结合”及“微观辨证”的研究，以进一步提高中西结合疗效；应用大数据方法建立本病中医辨证论治体系规范，制定近期、远期客观疗效指标及精准中药治疗方案。