PET/CT技术在前列腺癌中的应用

韩为清，李春娟，车舒平

(1.青海省第五人民医院影像科，西宁 810000；2.鸡西市鸡矿医院肿瘤内科，黑龙江 鸡西 158100；3.哈尔滨医科大学附属第一医院影像科，哈尔滨150001)

全世界每年有超过100万男性被诊断患有前列腺癌，其中30多万人因此而死亡；近年来，得益于前列腺癌诊断和治疗方法的迅速发展，患者的5年相对生存率已经从1999—2001年的73.4%(95%CI72.9%～73.9%)提升到了2005—2007年的81.7%(95%CI81.3%～82.1%)[1-2]。近期进行临床试验的几种新药物也使患者的总体生存率有所提高，未来几年可能会进一步改善前列腺癌患者的治疗和生存状况[3-4]。前列腺癌的治疗成本一直在增加，2009年欧盟范围内患者的治疗总成本为84.3亿欧元[2]。治疗的高成本突显出需要改进医疗界的沟通与合作，从前列腺癌患者的诊断、治疗到后期生成临床试验相关数据以及临床决策都需要各方面医疗专家的沟通与协作。前列腺的影像学评价方法有很多种，包括CT、骨显像、经直肠超声、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)。目前，临床诊疗指南对中、高危前列腺癌患者的疾病分期推荐使用传统成像方式，包括CT或MRI检测[5-6]。但由于这种解剖成像技术对转移灶的识别依赖于细胞形态学特征，病灶阈值较低，易漏诊，所以无法对转移性疾病作出准确的诊断[7-8]。临床上对肿瘤进行精确定位和分期的需求催生了多种替代成像方法，迄今，最有效的是PET/CT和PET/MRI技术。融合成像使高分辨3D解剖与功能性信息相互融合补充[9]。现就PET/CT在前列腺癌检测中的应用予以综述。

1 18F-NaF PET/CT

18F-氟化钠(18F-NaF)是一种正电子发射体，可与新骨形成部位的成骨细胞相结合，因此，当采集到18F-NaF的浓聚时，既可能是骨骼的良性生长，也可能是恶性过程引起的[10]。与常规的99Tc-亚甲基二膦酸盐(technetium-methylene diphosphonate，99Tc-MDP)技术相比，18F-NaF PET/CT技术具有血浆蛋白结合率低、骨吸收快、空间分辨力高和靶本底比值增加等优点[11]。利用标准摄取值(standard uptake value，SUV)可以有效区分转移的癌变组织和良性组织区域。此外，由于在发生溶骨性病变的病灶周围通常有一层成骨活性细胞存在，18F-NaF PET/CT还可以检测出溶骨性病变和胚性骨性病变[11]。

1.1原发肿瘤分期 研究表明，18F-NaF PET/CT对骨病变检测的灵敏度和特异度均较好[12]，其高灵敏度甚至优于胆碱PET/CT。很多研究者推荐使用18F-NaF PET/CT进行骨转移的检测，也有其他的报道称通过18F-NaF PET/CT发现转移灶后，却并没有直接影响治疗方案的改变[10,13]。此外，18F-NaF PET/CT阳性浸润位置的发现与验证也存在难度[13]。数据显示，18F-NaF PET/CT是超半数患者的主要检测方式，但因这一检测结果而进行治疗方案调整的只有12.5%～15.8%[14]。

1.2复发监测与再分期及改良方法 有几项研究针对前列腺癌复发的18F-NaF PET/CT检测进行了研究，其中一项涵盖了37例复发患者，结果显示这一方法的灵敏度和特异度分别为42.9%和82.6%[9,12]。这种在复发阶段与初期阶段截然相反的灵敏度和特异度值得进一步关注。除单纯的定性检测外，18F-NaF PET/CT检测阳性病灶的半定量SUV检测也可用于鉴别良恶性疾病，例如，在去势抵抗性前列腺癌患者中，SUVmax>45表示恶性病变[9,12]。对整个治疗过程进行回顾时发现，当SUV增加的比例>50.4%时，预示着患者较差的肿瘤预后[15]。

2 胆碱PET/CT

胆碱PET/CT是目前针对前列腺癌检测应用最广泛的显像手段。细胞发生恶变和快速分裂时，胆碱激酶的活性增加，细胞膜的生物合成活跃，使得细胞内磷脂酰胆碱大量生成，与正常组织部位形成了区分，以此对前列腺癌患者进早期诊断和鉴别。应用放射性标志物11C和18F的胆碱PET/CT功效类似，两者均显著优于氟代脱氧葡萄糖(fludeoxyglucose，18F-FDG)[16]。与11C胆碱示踪剂相比，18F胆碱示踪剂的半衰期(T1/2)更长(109.8 min比20.4 min)，因此，18F胆碱示踪剂更适合在无现场回旋加速器的PET中心使用，但它也会在注射后几分钟内排放到尿液中，使得对疾病的评估产生一定的困难[17]。

胆碱示踪剂用于前列腺癌病灶定位和疾病分期的优缺点已经有很多研究报道过，对于直径≥5 mm的结节，11C胆碱示踪剂有很好的灵敏度，但对于较小的结节，其灵敏度仅为4%[16]。此外，弥漫性高摄取区往往是良性前列腺癌组织，采用SUVmax半定量检测法也无法区分良性与恶性组织[8]。11C胆碱示踪剂对肿瘤病灶和前列腺外扩张检测的准确性均在MRI之下[18]。

2.1原发肿瘤分期 胆碱PET/CT检测前列腺癌原发期淋巴结转移(lymph node metastasis，LNM)的灵敏度也不尽如人意。由于PET/CT扫描仪的空间分辨率有限(4～5 mm)以及某些结节示踪剂的代谢吸收率低，使得结果呈现较高的假阴性率，在与组织病理学金标准比较后，得到的灵敏度和特异度分别为45%～56%和94%～96%[18-19]。但在高D′Amico风险的前列腺癌患者和LNM>5 mm的患者中，这一检测的灵敏度有显著提升[18]。研究人员比较了胆碱PET/CT和其他影像学检查方法在原发性LNM肿瘤分期中的作用，虽然胆碱PET/CT在LNM分期检测方面的准确性一直优于CT，但其与MRI扩散加权成像相比的优越性尚不十分明显[16,18]。但也有研究结果显示，胆碱PET/CT具有显著的优势，研究者通过事后多重比较法校正了表观扩散系数和SUV阈值，以此优化对于LNM的检测，发现这两种模式均优于细胞转移浸润检测系统[19]。对于前列腺癌患者骨转移情况的检测，胆碱PET/CT一直以来均被与99Tcm-MDP骨显像法、MRI、18F-NaF PET/CT进行比较，胆碱PET/CT在这些研究结果中均显示出了高度的准确性、更高的图像分辨率和检测骨转移的能力[11,20]。有研究认为，与18F-NaF PET/CT相比，胆碱PET/CT灵敏度低，但特异度更高[11]，但也有综述类文献认为两者的精确度类似[10,12,15]。

2.2复发监测与再分期 对于复发患者来讲，胆碱PET/CT只能检测到54%～73%的局部复发病灶[18,20]，与MRI相比，表现显著不足。一项纳入29项研究结果的荟萃分析研究明确了检测的参考标准，发现胆碱PET/CT检测的混合灵敏度为61%[21]。胆碱PET/CT的诊断价值主要在患者初期治疗失败后发生LNM时，虽然准确度与原发诊断相近，但检出率已经远超FDG-PET和MRI[22]。同时，对复发患者的检测，胆碱PET/CT的检测结果已可以被有效地用于指导临床进行位点特异性治疗，放疗期间，胆碱PET/CT引导下的靶区体积勾画以及药物剂量选择可以增加患者的无病生存率[23]。

一些试验和回顾性研究建议在淋巴结复发数量有限、状态良好并有较长生存预测期的患者中可以考虑应用标准盆腔淋巴结清扫术(standard pelvic lymph node dissection，sPLND)进行治疗[22,24-25]。Scalzi等[24]首先证明了胆碱PET/CT引导位点特异性sPLND的可行性，在有或无激素辅助治疗的情况下获得理想的治疗效果[前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)<0.2 ng/mL]，中位随访时间为81.1个月时，38%的患者没有临床复发。在慎重选择的情况下，sPLND可以延缓系统性治疗的实施和随之而来的阉割抗性的发生。此外，另一项研究也证明，使用sPLND进行辅助放疗可以有效控制肿瘤的进程，5年生存率可达70.7%[25]。

通过对骨转移瘤认识的提高，胆碱PET/CT对于前列腺癌复发分期的诊断价值也在提升。14.6%的骨扫描阴性患者在复发后通过胆碱PET/CT进行生化复发检查发现有隐匿性骨病变，胆碱PET/CT诊断效力与MRI一致[26]。胆碱PET/CT的另外一个优点是可以鉴别溶骨性病变，及时纠正治疗方案，防止病情的恶化。有荟萃分析表明，对于原发性前列腺癌的诊断，不同时期的最低灵敏度为49.2%[26]。对于复发的患者，胆碱PET/CT的灵敏度和特异度分别为85%和88%，原发阶段(11%～100%)和复发阶段(21%～82%)检出率的区别主要是由于研究群体、研究规模、设备和操作者的技术水平等导致的[27]。

2.3改良策略 为确定胆碱PET/CT最适人群，一些研究按照PSA浓度、PSA动力学、肿瘤分期的方法来对患者群进行划分。最佳阈值的设定，可以最大限度地检测到肿瘤的转移，并减少阴性结果的出现，当PSA>25 ng/mL时，大多数胆碱PET/CT报告的灵敏度可以达到80%以上[28]。但为了能在治疗的窗口期有效地对分次立体定向放疗进行引导，胆碱PET/CT需要在患者复发治疗失败后低水平PSA的情况下确认自身诊断的有效性和准确率。有研究发现，在PSA<0.5 ng/mL的患者中，21%可被胆碱PET/CT检测到局部或远端复发的病灶[29]。为了提高这一范围内的检出率，Nanni等[30]发现，PSA倍增时间是胆碱PET/CT阳性结果的重要预测因子，在PSA倍增时间<6个月的患者中，前列腺癌患者的检出率显著增加。总体来讲，胆碱PET/CT更适用于PSA>2 ng/mL、PSA倍增时间<6个月的患者的检测。

与PSA相比，雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy，ADT)对胆碱PET/CT检测准确性的影响尚不清楚。但ADT对雄激素敏感和耐药的前列腺癌细胞在胆碱PET/CT示踪剂的摄取上有不同的影响，另外，在激素原发性前列腺癌患者体内，ADT治疗后，胆碱PET/CT的信号强度会减弱；阿比特龙、恩扎鲁安等新的ADT药物治疗过的患者中也出现了类似的胆碱PET/CT信号减弱的现象[30-31]。恰恰相反，在生化复发的患者中，ADT治疗后的信号衰减并不明显，可能是由于雄激素抵抗性前列腺癌细胞的增加导致的[21,31]。但ADT对于去势抵抗性前列腺癌患者的影响由于没有系统的数据可进行比较，因此无法很好地给出评价。

2.4对临床决策的影响 胆碱PET/CT具有一定的诊断价值，ADT治疗的生化复发患者若11C-胆碱PET/CT检测结果阳性，则预示着患者肿瘤特异性生存期的缩短；依据胆碱PET/CT的检测结果，不同的患者群体中都有一定比例患者(46.7%～48%)的治疗策略发生了相应的改变[32]，但这些改变是否会使患者有更好的生命预期还不得而知。虽然胆碱PET/CT的灵敏度较低，但它仍然是对患者进行前列腺癌分期的一个很好的选择，尤其是对于治疗失败复发的患者。胆碱PET/CT已经在世界范围内迅速应用于临床，但在有前瞻性研究可以确认胆碱PET/CT结果准确度的提升可以改善患者预后之前，临床工作者对结果的解释仍需慎重。

3 18F-氟环丁烷羧酸(18F-FACBC)PET/CT

18F-FACBC是一种人工合成的氨基酸类似物，它利用癌细胞需要额外能源以及额外转运底物的特点，被用作前列腺癌检测的显像剂。由于在体内良好的生物分布形式以及肾脏排泄缓慢的特点，使18F-FACBC成为检测转移性病变的理想显像剂。此外，18F-FACBC半衰期长，作为放射性示踪剂使用时不需要现场回旋加速器。18F-FACBC的主要缺点是可以被良性的前列腺炎性组织非特异性吸收。

3.1病灶检测与原发肿瘤分期 由于存在着非特异性的摄取，18F-FACBC PET/CT在检测原发病灶的定位中表现不佳，灵敏度和特异度均低于MRI[32]。当MRI与18F-FACBC PET/CT联合应用时，阳性预测值会达到最高值，因此，18F-FACBC虽然不是一种原发肿瘤定位的独立检测方式，但可以作为一种有效的辅助检测手段[33]。18F-FACBC PET/CT在前列腺癌初始分期上的检测结果与细胞转移浸润检测系统的检测有很高的一致性，但并不能发现<5 mm的结节病灶；美国和欧洲医学界正在进行一项3b期的临床研究，来评估18F-FACBC PET/CT对前列腺癌患者初始分期的作用[34]。

3.2复发监测与再分期18F-FACBC PET/CT对治疗失败后的复发患者检测是十分准确的。在一个疑似复发的队列研究中，18F-FACBC PET/CT对骨显像检测阴性结果的患者复发检测的灵敏度为90.2%，特异度为40%；对结节性复发和远端复发检测的灵敏度和特异度分别为55%和96.7%[35]，这一结果远超前列腺特异性膜抗原靶向的111In-capromab pendetide单光子发射计算机断层成像和增强CT。另一个前瞻性研究的结果则表明，18F-FACBC PET/CT的准确性与11C 胆碱PET/CT相近[36]。但在亚组分析中，18F-FACBC PET/CT在所有依据PSA浓度进行分组的亚组中，检测灵敏度均高于11C 胆碱PET/CT[37]。此外，18F-FACBC在体内分布情况更有利，检测的病变范围更广，在最新的一项涵盖251例患者的荟萃分析研究中，18F-FACBC PET/CT检测的曲线下面积可达0.93[38]。

3.3对临床决策的影响 在临床实践中，18F-FACBC PET/CT对40%以上患者的放疗治疗方案产生了影响，使治疗方案发生了改变[39]。但与胆碱 PET/CT一样，这些检测所致的改变是否对患者的治疗和预后产生了积极的效应，目前尚不明确。作为胆碱PET/CT的代替者，18F-FACBC PET/CT检测对象为复发性结节直径为5～15 mm的前列腺癌患者。

4 小 结

尽管人们对于PET应用于前列腺癌检测热情高涨，但目前这一技术还需要进一步的完善以达到改善患者治疗方案及预后的目的。首先，在肿瘤初始分期阶段，需要明确界定转移性患者的临床病理特征，这样，不同显像剂之间的检测率和准确性信息才具备可比性。此外，前列腺癌患者原发和复发阶段的一些转移性发现的意义需要加以探讨。肿瘤患者的影像学检查结果仅是一张快照，并不能反映整个疾病的动力学进程，为了更好地理解这一过程，持续跟踪PET/CT检查可以用来勾画病变的自然发展进程。反过来，病变的形式也与整个疾病进展和生存相关。虽然还有很多问题亟待解决，但PET/CT有潜力为临床患者提供前所未有的诊断能力，从而显著改进对前列腺癌的诊断方式和治疗管理方式。参考文献

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