EGFR突变的非小细胞肺癌软脑膜转移治疗进展

林永娟，谢 宇，尹震宇，黄明敏

(南京大学医学院附属鼓楼医院老年肿瘤科，南京 210008)

非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升趋势[1]。其中，晚期NSCLC软脑膜转移(leptomeningeal metastasis,LM)的发病率为3%～5%[2]。近年来随着新型靶向药物的出现，NSCLC患者的生存期延长，LM的发病率逐年提高，且LM更常见于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突变患者[3]。目前，对于NSCLC-LM缺乏标准有效的治疗手段，传统放化疗不能延长生存期，特别是全脑全骨髓放疗，副作用较大。故NSCLC-LM患者往往以对症支持治疗为主，在一定程度上可改善临床症状，单纯支持治疗预后极差，中位生存期仅1～3个月。目前，随着新型靶向药物的研发，NSCLC-LM患者的生存时间可延长至3～11个月[4]。越来越多的研究发现，分子靶向药物在颅内转移患者中有较好的抗肿瘤活性[3-5]，虽然目前有关其在LM中的临床试验数据较少，但分子靶向药物具有良好的应用前景。现就EGFR敏感突变NSCLC-LM患者的治疗进展，尤其是分子靶向药物在LM中的应用，以及靶向药物耐药后治疗策略的选择予以综述，以为临床治疗提供依据。

1 伴EGFR敏感突变LM患者的诊断

LM是恶性肿瘤细胞在脑和脊髓的软脑(脊)膜弥漫性或多灶性、局限性播散或浸润，进而表现为脑、脑神经和软脊膜受损症状。其中，软脑膜受累占40%～75%，软脊膜受累占15%～25%[6]。LM的诊断主要依据临床表现、影像学改变、脑脊液细胞学检查。其早期临床表现缺乏特异性，包括马尾神经症状和体征(大小便障碍)、颅神经缺损、头痛、后背痛、视觉障碍、复视、听力丧失和神经认知综合征，随着疾病的进展，NSCLC-LM患者会出现颅内高压。虽然LM诊断的金标准是脑脊液中识别恶性肿瘤细胞，但是新出现的脑和脊膜磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)改变亦可诊断LM。临床上，脑脊液诊断灵敏度不高，有超过30%的LM的脑脊液中无法检测到恶性肿瘤细胞，由MRI明确诊断。目前，有多种检测手段可以提高脑脊液细胞学检测的敏感性，如肿瘤标志物免疫荧光原位杂交，免疫磁珠法富集脑脊液中恶性肿瘤细胞等[7]。即使脑脊液中没有可识别的恶性肿瘤细胞，脑脊液中游离DNA测序同样也可以诊断敏感和耐药的EGFR突变，识别脑脊液中EGFR突变亚型，从而指导临床靶向治疗。

2 伴EGFR敏感突变LM患者的初始治疗

LM是晚期NSCLC的严重并发症，治疗以改善神经系统症状、提高生活质量和延长生存期为目的。目前，对于LM没有标准治疗方案。一项回顾性研究发现，全身性治疗死亡风险较不治疗明显下降，且差异有统计学意义[5]。美国国家综合癌症网络指南将LM分为两类：一类为体力状态佳(可接受的体力状态，没有严重的神经系统缺陷，无全身疾病，可行合适的全身治疗)，推荐强化全身治疗；另一类为体力状态差(即有限的体力状况、中/重度神经功能缺陷，广泛全身转移，颅内大的病灶甚至脑病，治疗手段有限)，推荐对症支持治疗[8]。但这样的分类治疗，对有敏感突变的NSCLC人群并不合适。目前随着新型药物的研发，具有高颅内渗透性、强效抗肿瘤活性的药物有望成为LM治疗的新选择[2]。

据统计，亚裔NSCLC患者中EGFR敏感突变约占50%[1]。针对EGFR敏感突变患者，酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)可以取得很好的疗效[9]。有文献报道，EGFR敏感突变人群更易发生LM[3]。目前，对于伴有EGFR敏感突变的LM患者，TKIs治疗的定位和治疗时机尚不清楚。随着TKIs的发展，LM的治疗效果得到显著提高。这促使大家对TKIs和颅内渗透性之间的关系进行重新思考，Cheng和Perez-Soler[10]系统总结了不同TKIs在脑脊液中的浓度差别发现，脑脊液中的药物浓度是评估TKIs对LM治疗效果的关键因素。

2.1奥希替尼 奥希替尼是第三代TKIs类药物。临床前研究发现，与吉非替尼、阿法替尼相比，奥希替尼可以更有效地穿透血脑屏障，更好地发挥颅内疗效，提示奥希替尼对LM有更好的疗效[11]。FLAURA研究显示，在初治的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中，奥希替尼的疗效显著优于第一代TKIs[12]。此外，中枢神经系统转移亚组结果显示，奥希替尼能显著降低患者的中枢神经系统进展风险[12]。可见，对于基线合并中枢神经系统转移的患者，奥希替尼是最佳的一线治疗选择。美国国家综合癌症网络指南也指出，对于EGFR敏感突变NSCLC-LM患者，首先推荐奥希替尼[8]。近年来，美国临床肿瘤学会报道了，TKIs联合贝伐珠单抗能延缓TKIs耐药，无进展生存期延长[13-15]。理论上，奥希替尼联合贝伐珠单抗能提高LM患者脑脊液中的血管内皮生长因子水平，EGFR敏感突变的NSCLC-LM患者使用奥希替尼联合贝伐单抗，或许更能推迟神经功能进展，故期待奥希替尼联合贝伐珠单抗的Ⅱ期临床试验数据。

2.2其他TKIs类药物 临床中，第一代、第二代TKIs也是晚期EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗药物，其对LM治疗有效。其中，厄洛替尼和吉非替尼是第一代TKIs类药物。对于LM的控制，厄洛替尼的疗效优于吉非替尼[16-17]。一项研究对25例LM患者进行回顾性分析，结果发现厄洛替尼的脑脊液细胞学转化率高于吉非替尼，对于LM的治疗，厄洛替尼的疗效明显优于吉非替尼[16]。Togashi等[17]报道，对于EGFR敏感突变的LM，厄洛替尼(150 mg/d)优于吉非替尼。这项研究共纳入了20例脑脊液细胞学明确为NSCLC-LM的患者，其中17例为EGFR敏感突变患者，脑脊液清除率为30%，EGFR野生型患者的脑脊液清除率为0%，且EGFR敏感突变患者的总生存期(overall survival,OS)明显长于EGFR野生型。此外，埃克替尼对NSCLC-LM治疗也有效。一项回顾性研究评估了埃克替尼在21例EGFR敏感突变NSCLC-LM患者中的疗效，结果显示81%的患者体力状态改善，平均OS为10.1个月[18]。但该研究为小样本回顾性研究，且入组人群还接受了其他LM的治疗方法，故对于埃克替尼还需大样本临床研究。

阿法替尼是第二代TKIs类药物，它能够有效控制颅内病灶，研究证据主要来源于一些病例报道[19-22]。Tamiya等[23]报道了阿法替尼在颅内血药浓度高，对LM治疗有效。该研究纳入11例EGFR敏感突变的NSCLC-LM患者，其中3例患者为少见突变，阿法替尼平均脑脊液渗透率为1.65%，平均脑脊液浓度为2.9×10-9mol/L，这比既往报道(1×10-9mol/L)[24]的高。因此，阿法替尼也是少见EGFR敏感突变NSCLC-LM的选择，如18外显子的突变。

3 TKIs耐药后LM的治疗

3.1奥希替尼 TKIs类药物治疗后不可避免出现获得性耐药，其中以20号外显子上的T790M突变最为常见。奥希替尼是T790M耐药突变NSCLC的标准治疗。其因颅内渗透率高(平均脑脊液渗透率为2.5%)，在T790M阳性LM的治疗中同样具有显著疗效[25]。Nanjo等[26]进行了一项前瞻性研究，共纳入13例TKIs耐药后T790M阳性的NSCLC患者，研究标准剂量奥希替尼(80 mg/d)的疗效。结果发现，6例患者神经系统功能得到改善，5例患者颅外病灶得到改善。越来越多的证据表明，奥希替尼颅内药物浓度高，其对前期经过TKIs、放化疗治疗失败后的LM患者具有良好疗效[27-31]。故美国国家综合癌症网络指南提出，对于TKIs治疗失败后的NSCLC-LM患者，无论有无T790M突变均推荐奥希替尼[8]。BLOOMⅠ期研究纳入32例TKIs治疗后的NSCLC-LM患者，其中21例为T790M阴性，11例为T790M阳性(脑脊液细胞学阳性)，均接受高剂量奥希替尼(160 mg/d)治疗[32]。结果显示，疾病控制率达76.19%，且2例达到脑脊液癌细胞的清除。另外，奥希替尼也改善了大部分患者LM的临床相关症状，有效提高了生存质量，且所有患者均能耐受该治疗剂量。可见，在具备靶基因突变背景的LM群体中，奥希替尼优于其他治疗方案，剂量推荐为160 mg/d。

3.2高剂量厄洛替尼 除常规剂量给药方案外，大剂量脉冲式TKIs用药，有望提高一线TKIs治疗失败后LM患者的疗效。一项回顾性研究发现，对于一代TKIs治疗耐药的NSCLC-LM患者，与后续标准剂量组相比，高剂量厄洛替尼组(200 mg/d或每 2天 300 mg或300 mg/d或每3天450 mg，或每4天600 mg)的疗效更佳[33]。另一项临床研究纳入9例EGFR敏感突变有颅内转移病灶的NSCLC患者，予以脉冲式高剂量厄洛替尼(平均剂量1 500 mg/周)治疗[34]。结果显示，8例患者有LM病灶，6例患者病灶缩小，平均OS长达12个月。目前，关于高剂量厄洛替尼在NSCLC-LM中能否延长OS，需临床研究进一步证实[35]。虽然高剂量TKIs给药可作为一线TKIs治疗失败后LM的选择方案，但应警惕高剂量药物所带来的不良反应。

3.3新型TKIs AZD3759是一种新型的高颅内渗透率TKIs类药物，其在EGFR敏感突变的NSCLC-LM动物模型上取得了良好的疗效。目前，关于AZD3759治疗LM的研究仍处于临床试验。在BLOOMⅠ期研究中，一组纳入18例TKIs耐药后的NSCLC-LM患者，接受AZD3759治疗。经MRI评估，5例患者病情缓解，9例患者病情稳定[36]。另一组为未接受过TKIs治疗的NSCLC-LM患者，AZD3759颅内病灶客观缓解率为63%，全身客观缓解率为60%，无论是AZD3759还是其代谢产物AZ′1168颅内渗透率均出色，分别为1∶1和0.5∶1[37]。

3.4药物联合 美国临床肿瘤学会报道，吉非替尼联合化疗方案疗效优于吉非替尼单药[38]。目前，关于TKIs类药物联合化疗治疗EGFR敏感突变的NSCLC-LM仅见于少量病例报道。一项回顾性研究纳入6例(5例为EGFR敏感突变)吉非替尼治疗后耐药的LM患者(MRI诊断)，所有患者均采用厄洛替尼联合化疗(培美曲塞+顺铂方案)[39]。结果显示，1例完全缓解，2例部分缓解，还有2例病情稳定，仅1例病情进展，平均OS为9个月。

目前有少量个案报道，将TKIs类药物与抗血管生成药物联合治疗NSCLC-LM患者，获得了较好的临床疗效。其中一篇病例报道了2例患者，将厄洛替尼与贝伐联合，用于厄洛替尼耐药后EGFR敏感突变的NSCLC-LM患者，取得了良好的临床疗效[40]。也有个案报道，将厄洛替尼与贝伐珠单抗联合 获得了18个月的无进展生存期[41]。

3.5全身及鞘内化疗 靶向突变是NSCLC-LM预后较好的一个独立预测因素[2,42]。目前，对于NSCLC-LM没有标准的化疗方案，新型化疗药物(培美曲塞联合贝伐单抗)在LM中能否延长生存期尚不清楚[40,43-44]。对于EGFR敏感突变的NSCLC患者，厄洛替尼耐药后，培美曲塞联合厄洛替尼方案或贝伐珠单抗联合厄洛替尼方案均取得良好疗效[24,40]。虽然鞘内化疗对于NSCLC-LM有一定疗效，但最佳的药物、剂量和起始时间仍不清楚。鞘内化疗常用的药物为甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌[2,23,43]。至今尚未有其他鞘内化疗药物疗效超过甲氨蝶呤[45]。Wu等[44]进行荟萃分析发现，鞘内化疗对LM转移具有一定疗效，鞘内注射的细胞毒性反应率为55%(49/90)，临床反应率为64%(58/90)，影像学反应率为53%(32/60)，平均OS为6个月。

3.6免疫治疗 免疫治疗，尤其是程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death receptor-1，PD-1)/程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)免疫检查点抑制剂，虽然其在EGFR敏感突变的NSCLC中治疗效率不高，但也有研究在EGFR敏感突变的患者靶向治疗耐药后考虑免疫治疗。PD-1/PD-L1抗体主要通过激活全身免疫系统，发挥抗肿瘤活性，其因分子量大(>140 000)，不容易通过血脑屏障[46]。但是脉络从和脑脊液可以提供外周免疫细胞和大分子进入脑脊液室和脑组织的通道。此外，感染、肿瘤逃逸和炎症反应可以破坏血脑屏障，使得免疫细胞和大分子容易渗透进入[47]。已有研究者在NSCLC患者的脑转移灶中，发现肿瘤诱发的淋巴细胞和PD-L1表达[48]。虽然肿瘤诱发的淋巴细胞和PD-L1在LM的表达机制尚不清楚，但其可作为潜在的预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的生物标志物。目前，关于PD-1/PD-L1抑制剂在LM中应用的报道较少[49-51]，期待Ⅱ期临床研究数据结果。

3.7放疗 对于LM进行局部放疗仅能改善症状，减小局部大的肿块或结节，减少软脑/脊液播散。由于脑脊液循环，故无论是局部化疗还是全脑放疗均无法对LM病灶清楚，其生存获益有限。一项回顾性研究纳入125例NSCLC-LM患者，结果显示平均OS仅为3个月，全脑放疗并没有生存获益[52]。全脊柱放疗毒性大，缺乏证据表明其有生存获益，所以很少使用[45]。然而也有证据证明，联合TKIs类药物和放疗能延长患者生存时间[47]。

4 面临的挑战和展望

4.1临床试验终点事件 传统疗效终点(无进展生存期、OS等)难以应用于LM的临床试验，因为患者通常同时有中枢神经系统和全身性疾病进展，难以确定死因。因此，评估该人群治疗效果的最合适终点可能为神经疾病的进展时间[53]。目前，还没有定量的影像学办法来评估LM。在LM患者中，脑脊液细胞学分析[54]和神经影像学[55]的假阴性结果很常见，故难以确定治疗效果。此外，缺乏统一的治疗决策，使得确定合适的LM试验者变得困难。为了应对这些挑战，神经肿瘤学反应评估工作组制订了关于LM反应评估的共识[56]，旨在标准化神经系统、脑脊液细胞学和放射学评估手段。

4.2评估方法 目前，对于LM治疗的评估主要有3个标准：专业神经系统评估，脑脊液细胞学检查/循环肿瘤细胞检测，以及影像学MRI增强评估[56-57]。但这些标准还需进一步验证和调整。其中，神经系统评估涵盖了10个部分：步态、肌力、感觉、视觉、眼球运动、面部活动、听力、吞咽、意识水平和行为[58]。但这些评分有其局限性，并不能区分是LM进展还是全身疾病加重、脑实质转移以及药物不良反应引起的症状加重。

对于NSCLC-LM，最常用的评估方法是脑脊液中的肿瘤细胞是否清除。有研究者利用液体活检评估脑脊液取得了较好的结果，尤其是部分案例检查到基因组的改变[26,59]。但是临床中脑脊液检查方法为创伤性，且敏感性低，阴性结果可能只是检测脑脊液改变，并不能代表蛛网膜下腔和软脑膜上的病情变化，故用脑脊液检查作为评估手段并不可靠。另外，也没有证据表明脑脊液结果转阴与无进展生存期延长相关。

对于LM的影像学评估仍具挑战性。因为LM的病灶往往是不可测量的，20%～30%的头颅MRI结果正常。其次，MRI技术和操作者的不可重复性，导致影像学评估困难重重。目前，对于LM的评估推荐影像学评价。随访中对于神经系统影像学评估推荐增强MRI检查，并与基线对比，评估有无脑、全脊柱的蛛网膜下腔结节、脑室结节、软软脑膜强化、颅神经增强、脑积水以及脊髓神经根强化[56]。

4.3TKIs的选择和使用顺序 目前，越来越多的TKIs类药物在EGFR敏感突变的NSCLC-LM患者中有显著疗效。但最佳的剂量、使用时机、使用顺序及TKIs类药物的选择尚没有明确规定。FLAURA研究数据证明，在EGFR敏感突变的NSCLC患者一线治疗中，奥希替尼的疗效优于厄洛替尼和吉非替尼，且奥希替尼可以推迟颅内病灶的发生[12]。但奥希替尼价格昂贵，耐药机制复杂，故其临床应用受限。此外，第一代、第二代TKIs耐药后，约50%的患者可以选择第三代奥希替尼，从而进一步延长无进展生存期[60-61]。最近一项多中心、前瞻性、观察性临床研究(NCT02803619)正在进行中，以寻找预测EGFR敏感突变NSCLC-LM预后的生物标志物，从而指导EGFR敏感突变NSCLC-LM患者TKIs的选择。

5 小 结

LM是NSCLC高致死率、高致残率的并发症之一。随着基因组学的进展，除常规方法外，脑脊液活检也可作为诊断和检测LM的有用手段，以了解其独特的生物学特性，并鉴别治疗的耐药机制。近年来，NSCLC-LM的研究除了集中在对LM脑脊液遗传谱特征的探索外，更多的是研发具有高血脑屏障穿透率的新药。对于大多数LM，传统治疗手段(化疗、放疗和对症支持治疗)疗效不佳。而高颅内渗透率新药的出现，促进了EGFR敏感突变NSCLC-LM患者的治疗进展。针对EGFR敏感突变NSCLC-LM患者优先选择TKIs，尤其是新一代、具有高血脑屏障渗透率的药物，如奥希替尼、AZD3759，无论是单药还是联合治疗不仅能延缓耐药的发生，还能有效预防颅内病灶的发生，极大地提高了患者的生活质量。未来，对于EGFR敏感突变的NSCLC患者，应早期识别、评估LM的发生，个体化选择合理的治疗方案，从而最大限度地延缓耐药的发生，提高患者的生活质量，并改善患者预后。