孕早期补充孕激素与妊娠期糖尿病发病率的相关性研究

齐 冀 武红利 齐 全 蔡智慧 李雅钗

1.河北大学附属医院妇科，保定，071000，中国

2.河北大学附属医院产科，保定，071000，中国

3.河北大学研究生院，保定，071000，中国

我国妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）发病率已达17%～18%，且呈逐年升高及年轻化趋势［1-4］。GDM 可致巨大儿、胎儿畸形、胎儿窘迫等多种不良妊娠结局，是孕期常见合并症。随着我国“全面二孩”政策的实施，高龄孕产妇增加，辅助生殖技术广泛应用，外源性孕激素使用率也随之升高［5-6］。

国外曾报道外源性孕激素与GDM 发病相关。Rebarber 等［7］进行的一项回顾性研究发现17-羟孕酮可降低复发性先兆流产的发生，但同时增加GDM的发生风险，17-羟孕酮组GDM 发生率高于对照组。Waters 等［8］的一项多因素logstic 回归分析发现17-羟孕酮可能是GDM 发病的高危因素，孕期应用17-羟孕酮的孕妇GDM 发生率高于对照组，且肌内注射风险高于口服用药。目前孕激素的应用与GDM 发病率尚无定论，本文探讨孕早期孕激素的应用与GDM 发病率的相关性，进而规范孕早期孕激素的应用，降低GDM 发病率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以河北大学附属医院2015-09～2017-09 间收治的孕早期孕酮低水平孕妇为研究对象，排除孕前糖尿病者、其他合并症（如多囊卵巢综合征、急性肝炎等）及不良妊娠结局者（如胚胎停育、死胎、流产等）62 例，共入选663 例。纳入标准：①宫内妊娠；②孕早期孕酮水平低于正常范围，出现下腹疼痛、阴道出血等先兆流产症状。排除标准：①孕前糖尿病及糖耐量异常；②出现胚胎停育、难免流产等不良妊娠结局；③吸烟史［9］、多囊卵巢病史［10］、2 型糖尿病家族史［11］、体重指数大于23.9 kg·m-2等对孕期血糖影响较大的合并症及危险因素。本试验经河北大学附属医院伦理委员会通过，各组用药剂量是孕妇安全用药范围，符合2015 EPC 指南规范。

孕早期应用孕激素者424 例为观察组，其中口服组185 例，肌注组239 例；未应用孕激素者239 例设为对照组。对照组孕妇年龄24～37 岁，平均（29.18±2.34）岁；孕次1～4 次，平均（2.21±0.45）次；产次0～3 次，平均（0.49±0.20）次。观察组孕妇424 例，年龄23～36 岁，平均（28.26±2.21）岁；孕次1～4 次，平均（2.04±0.32）次；产次0～3 次，平均（0.59±0.11）次。两组孕妇均在本院终止妊娠。两组孕妇年龄、孕次、产次及社会因素等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 药品

黄体酮胶囊，浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H20041902，规格：50 mg 每粒。黄体酮注射液，浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H33020828，规格：20 mg·mL-1。

1.3 方法

根据孕早期孕激素适应症（参见2015 EPC 指南：应用孕激素预防和治疗先兆流产或复发性（习惯性）流产［12-13］确定是否应用孕激素，选择合适剂型及单次给药剂量，1 周为1 疗程。

观察组分为口服组和肌注组，其中口服组185 例，肌注组239 例。口服组统一给予黄体酮胶囊，2 次每天，100 mg 每次，连续服药1～2 疗程。

肌注组根据总剂量不同分为低剂量组106 例、中剂量组46 例、高剂量组87 例，统一给予黄体酮注射液，1 次每天。肌注低剂量组：40 mg·d-1，7 d 为1 疗程，治疗1～2 疗程；肌注中剂量组：50 mg·d-1，治疗3～4 疗程；肌注高剂量组：60 mg·d-1，治疗8～10 疗程。

对照组无应用孕激素指征，未用药。每个疗程结束后测定血浆孕酮水平。

1.4 样本采集

1.4.1 停经6～8 周（体外受精-胚胎移植术后于胚胎移植日）：进行超声检查确定宫内妊娠良好；采集静脉血5 mL，应用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定血浆孕酮水平；采集静脉血5 mL，应用葡萄糖酶化法测定空腹血糖值及糖化血红蛋白，排除孕前糖尿病和孕前糖耐量异常。

1.4.2 用药1 疗程后再次测定血浆孕酮水平。

1.4.3 孕24～28 周：行糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）记录空腹血糖、餐后1 h 血糖及餐后2 h 血糖值。

根据《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》确定妊娠期糖尿病患者病例数，统计各组发病率（注：孕期各组产妇均口服复合维生素及叶酸）。

1.5 统计学方法

应用SPSS 19.0 统计软件分析数据，计量资料以均数±标准差（）表示，发病率以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组孕妇一般资料比较

对各组孕妇间年龄［14］、孕次［15］、产次［16］等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（Tab.1）。

2.2 孕早期外源性孕激素给药剂量对孕妇GDM 发病率的影响

观察组中口服组GDM 发病率为24.86%，肌注组（含高、中、低剂量组）为39.33%，对照组为18.83%。观察组GDM 发病率（33.02%）高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，口服组GDM 发病率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；肌注组GDM 发病率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（Tab.2）。

2.3 肌肉注射不同剂量黄体酮注射液对孕妇GDM 发病率的影响

肌肉注射黄体酮注射液不同剂量组对GDM 发病率的影响为：低剂量组＜中剂量组＜高剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）（Tab.3）。

3 讨论

孕早期黄体分泌孕激素维持胚胎发育，此时孕激素水平偏低可导致流产。黄体功能不全时可应用外源性孕激素治疗孕早期先兆流产、习惯性流产及胚胎移植后低孕酮血症，给药方式一般为肌内注射或口服。我们探索孕早期补充孕激素与妊娠期糖尿病发病率的相关性。目前GDM 发病机制包括以下相关学说［17-21］：①遗传易感：HLA Ⅱ类基因、磺脲类受体1（sulphonylurea receptor 1，SUR l）基因、FoxMl 基因、肾上腺素能受体基因Trp64Arg 均可增加GDM 易感性；甘露糖结合凝集素基因多态性是GDM 发病的高危因素；②氧化应激：细胞稳态被打破导致蛋白折叠障碍或错误折叠，进而触发氧化应激致糖代谢异常；③细胞因子分布及表达异常：炎症因子如C 反应蛋白、肿瘤坏死因子、白介素系统参与机体的炎症反应，氧化应激被触发，细胞稳态被打破，蛋白折叠出现障碍，导致GDM 的发生；④胎盘分泌的激素（如胎盘生乳素、雌激素、孕激素等）导致胰岛素抵抗，参与GDM 的发生［22］。其中，孕激素进入孕妇体内后可直接或通过转化为17-羟孕酮导致胰岛素抵抗，进而影响孕妇血糖，其可能机制如下［23-28］：①孕激素通过影响细胞膜表面葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）-4 的易位、抑制胰岛素受体的酪氨酸激酶活性，从而影响胰岛素受体数量表达；②内源性孕激素通过影响瘦素的生物学功能、裂解长型跨膜瘦素受体（lysis of long transmembrane leptin receptors，OB-R）产生可溶性瘦素受体（soluble leptin receptor，SLR），影响人解整合素样金属蛋白酶10（human a disintegrin and metalloprotease 10，ADAM10），而ADAM10 可导致孕期糖代谢异常；③孕激素可抑制上皮细胞抗氧化作用，提高过氧化氢浓度，蛋白折叠出现障碍，放大氧化应激信号，从而导致葡萄糖调节受损和血糖升高；同时触发GDM 发病的易感基因，如SUR l 基因、肾上腺素能受体基因Trp64Arg、HLA Ⅱ类基因等导致糖代谢异常［29］。

Tab.1 Comparison of general information of pregnant women in each group

Tab.2 Effects of exogenous progesterone dose on the incidence of GDM in pregnant women in early pregnancy

Tab.3 Effects of different doses on incidence of GDM in pregnant women in intramuscular injection group

国外曾有孕激素与GDM 发病关系相关报道，目前黄体酮的主要给药途径是口服和肌注，因黄体酮注射剂是油溶液，注射时非常疼痛，偶尔还会造成无菌性脓肿和过敏反应，患者难以接受，安全性较差。

本研究结果显示，观察组发病率高于对照组（χ2=15.299，P＜0.05），提示孕早期应用孕激素与GDM发病率相关。口服组GDM 发病率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），故口服给药对GDM 发病率无明显影响。肌注组GDM 发病率高于对照组（χ2=24.356，P＜0.05），故肌注给药可增加GDM 发病率；口服组GDM 发病率低于肌注组，差异有统计学意义（χ2=9.867，P＜0.05），可能与不同剂型药物生物利用度不同相关，国内研制的口服微分化黄体酮生物利用度仅为注射剂的6%～8%［30］。肌注组中根据患者实际情况确定不同的给药疗程及单次给药剂量，即根据给药总剂量不同分为低、中、高剂量组。肌注组给药总剂量越大，GDM 发病率越高。

此研究旨在探究孕早期孕激素应用与GDM 发病是否相关，规范孕早期孕激素使用，针对个体差异制定合理给药方案，原则上尽可能选用口服给药及短时小剂量给药。对高危孕妇应积极行产前咨询，尤其肌注大剂量组的孕妇大部分为体外受精-胚胎移植术后需应用孕激素人工助孕，故孕期应提高血糖关注度，严格进行血糖监测，适时行OGTT 试验，合理饮食及适量运动［31-32］，降低GDM 发病率。