益生菌治疗神经系统疾病及精神疾病的研究进展

刘文近 张金彪 沈顺姬

1 滨州医学院，山东省烟台市 264000； 2 威海市立医院神经内科； 3 威海市立医院康复医学科

近年来，肠道菌群在维持机体正常功能中的作用越来越受到重视，肠道菌群作为与人体共生的最大的微生物群落，参与宿主的多项生理功能。最近一些研究发现，肠道菌群可以通过神经、免疫、内分泌和代谢等途径参与肠道和中枢神经系统的双向调节，且肠道菌群与许多神经精神疾病密切相关。本文就益生菌治疗神经系统疾病及精神疾病的研究进展做一综述。

1 肠道菌群和中枢神经系统的相互作用

肠道菌群与中枢神经系统之间存在双向作用，一方面肠道菌群可以通过神经、内分泌、免疫以及代谢等途径参与调节肠道和中枢神经系统的功能，另一方面机体可以通过这些途径监控和调控肠道菌群的变化，从而保持肠道微生态的平衡状态，即形成微生物—肠—脑轴[1]。微生物—肠—脑轴相互作用的改变被认为是导致某些脑部疾病的可能原因。首先，迷走神经是肠道菌群调节脑—肠轴功能的一个重要途径。肠道菌群可以产生5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸等神经递质，这些神经递质可以调节迷走神经活性，而迷走神经作为初级神经连接肠道神经系统与中枢神经系统[2]。其次，肠道菌群通过调节肠道内分泌细胞激素的分泌，生成促肾上腺皮质激素释放因子、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质酮等激素类物质直接作用于脑，从而影响中枢神经系统的功能[3]。肠道菌群还可通过免疫系统介导炎性因子信号通路调控神经系统功能，使得血液中促炎细胞因子和抗炎细胞因子水平发生变化。大多数的益生菌通过减少促炎细胞因子和增加抗炎细胞因子发挥作用[4]，并可能通过调节肠道屏障的通透性，维持免疫系统和神经系统功能[5]。另外，肠道微生物菌群通过酵解膳食纤维后产生自身代谢产物如短链脂肪酸(SCFA)，这些代谢产物可被肠上皮细胞和肠内分泌细胞上的受体识别，并能影响宿主神经系统功能。

2 益生菌在神经系统疾病及精神疾病中的应用

2.1 益生菌的概念 益生菌(Probiotics)是一类对宿主有益的活性微生物，大量定植于人体肠道及生殖系统内，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物的总称。

2.2 动物模型中益生菌对神经系统疾病及精神疾病的治疗作用 阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，主要病理学特征为β淀粉样蛋白(Aβ)沉积在脑内形成的老年斑及大量神经纤维缠结并伴随神经元数量减少。Yeon等[6]人使用瑞士乳杆菌IDCC380发酵的牛奶喂养小鼠，发现其可缓解小鼠记忆力减退的症状，降低脑细胞和血清中β淀粉样蛋白的水平。另一项研究[7]也证明益生菌SLAB51(一个由9种活细菌菌株制成的配方)通过激活沉默信息调节因子2同源蛋白(SIRT1)依赖性机制显著降低AD小鼠脑中的氧化应激，起到神经保护的作用，提示益生菌在预防AD中起重要作用，并可以应用在AD的治疗中。

多发性硬化(Multiple Sclerosis，MS)是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的常见疾病。实验性变态反应性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE)其免疫发病机制和病损与MS相似，实验中常以EAE动物来作为MS的研究模型。Yokote等[8]发现给予口服乳酸菌后，小鼠体内产生白细胞介素-10(IL10)的调节性T细胞以及转化生长因子-β(TGF-β)增多，辅助性T细胞1(Th1)和辅助性T细胞17(Th17)减少，且EAE小鼠活动性症状得以改善。另有研究[9]发现口服乳酒念珠菌可以改变肠道菌群紊乱的状态，减轻EAE症状，提示乳酒念珠菌对于多发性硬化的治疗可能是有效的。通过对经乳酒念珠菌干预过的大鼠粪便中的16S-rRNA进行分析比较发现，干预组大鼠较正常对照组粪便中乳酸菌数量增多，拟杆菌数量减少，并且EAE症状较对照组减轻。Kwon等[10]在最近一项研究中发现，益生菌在EAE小鼠中有潜在预防和治疗效果。首先，此研究在EAE诱导前3周开始口服益生菌，一直到实验结束，使得干预组与对照组相比的EAE发生率显著降低；另外使用益生菌干预的EAE小鼠的临床症状评分明显低于对照组，同时发现对照组的大脑组织切片中观察到大量单核细胞浸润并显示出单核细胞严重浸润到脊髓，而治疗组的大脑组织切片中炎症性免疫细胞如淋巴细胞的浸润减少。

除此之外，益生菌在抑郁症和焦虑症等精神疾病的预防和治疗中也起到一定的作用。Burokas等[11]给予长期暴露于应激环境诱导的抑郁小鼠使用益生菌干预后，小鼠体内的皮质醇、促炎因子白细胞介素6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平较安慰剂组降低，小鼠的抑郁症状得到改善。Liu等[12]通过给予具有运动障碍和焦虑抑郁行为的无菌小鼠应用植物乳杆菌后，发现小鼠运动功能有所提高，并且小鼠的焦虑行为有所缓解。自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorders，ASD)的特征是不同程度的神经功能障碍导致行为异常，包括：刻板/重复行为、社交互动障碍、语言和非语言交流障碍、兴趣缺乏等为主要症状。Hsiao等[13]进行了一项关于益生菌的试验，研究发现治疗组小鼠给予脆弱拟杆菌治疗改善了ASD小鼠的焦虑，刻板，感觉运动和交流行为，这表明微生物调节疗法可能是一种有效和安全的ASD治疗方法。最近有学者[14]进行了一项系统评价，其中包括25项在动物中进行的随机对照试验和15项在人类中进行的随机对照试验，试验应用双歧杆菌和乳酸杆，剂量在109～1010CFU之间，在动物体内持续应用2周，在人体中持续应用4周。最终结果显示，这些益生菌的应用表现出改善精神疾病相关性行为包括焦虑、抑郁、ASD、强迫症、记忆能力等功效。

2.3 临床试验中益生菌对神经系统疾病及精神疾病的治疗作用 帕金森(PD)是一种慢性神经系统退行性疾病，研究者认为帕金森病的发病可能是源于胃肠道的肠道菌群失调[15]。Barichella等[16]和其团队进行了一项随机双盲对照研究，他们选取了120名确诊PD患者随机分为治疗组和对照组，治疗组患者服用含多种益生菌和益生元的发酵牛奶，对照组患者服用安慰剂1个月，以患者的完整排便次数及排便频率作为观察指标，发现治疗组观察指标较对照组患者有显著增多。该研究提示使用益生菌来干预患者肠道菌群，可能是改善PD患者症状和提高其生活质量的新思路。

最近有学者进行了一项关于益生菌干预治疗阿尔茨海默病的临床研究[17]，选取20名阿尔茨海默病患者进行简易精神状态量表(MMSE)评估认知能力、粪便菌群实验室检查，并对其中18名患者进行粪便菌群和生物标志物的分析。益生菌的治疗时间为4周，结果观察到治疗后患者粪便连蛋白浓度下降，柔嫩梭菌属含量增加。但是认知相关参数(MMSE)和酪氨酸、苯丙氨酸浓度无显著变化。此外，脑源性神经营养因子(BDNF)及其他粪便标志物如α1-抗胰蛋白酶在治疗4周前后也没有观察到明显变化。与此不同的是在另一项研究中Akbari等[18]人评估了益生菌在AD患者中的作用，实验组患者每日饮用含益生菌的牛奶，对照组给予相同量的普通牛奶，干预3个月后发现补充益生菌的患者的MMSE评分提高，表示患者认知能力改善，血浆丙二醛浓度、血清超敏c-反应蛋白、甘油三酯、胰岛素代谢标志物和胰岛素等均较对照组有显著变化。这项研究观察了患者认知功能变化及反应机体氧化应激，炎症和代谢状态的生物标志物的变化情况，并得到结论称益生菌的应用对AD患者产生有利影响。具体的影响机制和治疗效果还需要更多的临床研究来探索和证明。

另有学者Messaoudi等[19]将含有双歧杆菌及乳杆菌的配方物质及空白安慰剂随机分配给重度抑郁症患者口服后发现，试验组患者较安慰剂组患者精神压力、胃肠道不适感、抑郁、焦虑评分均有显著改善。涉及儿童仅发表了一些关于(ASD)的相关研究。Shaaban等[20]研究发现，自闭症儿童粪便中的益生菌(主要是双歧杆菌)较正常儿童少，补充3个月益生菌后发现自闭症儿童大便中的双歧杆菌和乳酸菌水平显著增加。同时发现在服用益生菌治疗后患儿的表达/语言沟通能力、社交能力、感知/认知能力和健康/生理/行为均得到明显的改善。由此证明了益生菌可以辅助治疗ASD患儿。目前，对于益生菌在神经系统及精神疾病的临床研究寥寥，更多的是通过动物研究逐步探索益生菌的作用机制。

综上所述，肠道菌群失调和神经系统疾病及精神疾病的关系密不可分。诸多动物试验和临床试验均证实了直接应用益生菌干预可以调节生物的肠道菌群结构，通过神经调控、内分泌、免疫、代谢等途径影响中枢神经系统疾病及精神疾病，从而使得患者病情得以改善。分析患者肠道菌群的变化及研究出更多的益生菌微生态制剂将成为未来工作中的重中之重，针对性地选择益生菌干预宿主的肠道菌群，使失衡的菌群得以恢复正常，这将使得预防和治疗疾病的效果更加显著。