可溶性CD163与妊娠期糖尿病发生发展关系的研究

张铭 巢浩界 樊菊香 蒋丽霞

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期间初次出现糖代谢异常，不包含在怀孕之前已经存在的糖尿病。GDM是产科较为常见的并发症，有数据显示，中国GDM发病率约为5%～9%,而且近几年来发病率不断上升[1]。早产、流产、产后出血及新生儿体重过大等是GDM的近期危害[2]，产妇及其子女成年后患2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的风险增加等是其远期危害。近年来研究显示，炎症反应与GDM发病密切相关，目前发现与GDM有关的炎症介质主要有C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）等[3-5]。可溶性血红蛋白清道夫受体（soluble CD163，sCD163）是单核细胞活化的标志[6]，主要在单核细胞和巨噬细胞中表达，

sCD163的生物学功能目前知之甚少，国内外研究多认为sCD163是一种新发现的炎症因子。基于GDM病因尚未完全阐明以及炎症反应与GDM发病密切相关，本研究旨在探讨GDM患者血清中sCD163表达及与GDM发生发展的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2017年5月—2018年5月在常州市妇幼保健院产科门诊常规产检并最终在本院分娩的37～41周单胎初产妇，经75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）检查，诊断为GDM的孕妇60例为病例组（即GDM组）；随机选取同期产科门诊就诊，且OGTT正常的孕妇60例为对照组〔即糖耐量正常（normal glucose tolerance，NGT）组〕。所有入选者均无基础性疾病，既往无糖尿病史，本次妊娠无慢性炎症及其他并发症，无激素类药物服用史，无吸烟史等。

1.2 诊断标准 根据《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》[7]，在妊娠 24～28 周先行 50 g葡萄糖负荷试验（glucose challenge test，GCT），≥7.8 mmol/L 者行OGTT；若50 g GCT结果≥11.1 mmol/L，则检测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG），FBG≥5.1 mmol/L者可诊断GDM，如FBG正常则行75 g OGTT。或不行50 g GCT，在妊娠24～28周直接行75g OGTT。75 g OGTT正常值：FBG＜5.1 mmol/L；口服葡萄糖后1 h、2 h血糖分别＜10.0 mmol/L、8.5 mmol/L。其中任意一点血糖检测结果高于上述范围，即可诊断为GDM。

1.3 方法

1.3.1 血液标本的采集 采集所有受检者空腹静脉血5 mL，以3 500 r/min（离心半径10 cm）离心8 min，分离血清，在1 h以内完成。检测FPG和血脂；剩余血清-20 ℃冰箱保存，待检测空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）和 sCD163。

1.3.2 试剂及检测方法 在贝克曼5821全自动生化分析仪上检测FBG和血脂〔包括血清三酰甘油（triacylglycerol，TG）、血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-cholesterol，LDL-C）〕，所用试剂均由美国贝克曼公司提供；在罗氏602电化学发光仪上检测胰岛素；采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清sCD163，批内变异系数（coefficient of variation，CV）和批间 CV分别为 2.6%～4.9%、6.3%～6.8%。所有的样本都使用双孔检测，CV超过10%均需要重新检测，sCD163试剂盒购自美国R&D公司。

1.3.3 体检 体质指数（body mass index，BMI）＝体重（kg）/身高（m）2，采用稳态模型〔稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR）＝FPG×FINS/22.5〕计算HOMA-IR。

1.4 统计学方法 使用SPSS 17.0软件进行统计学分析，经软件正态性检验，检测指标结果服从近似正态分布的数据以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，用Pearson分析进行相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇一般临床指标比较 GDM组产前BMI高于NGT组，差异有统计学意义（P＜0.05）。但GDM组年龄、孕周及孕前BMI与NGT组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 两组孕妇基础指标比较（±s）

表1 两组孕妇基础指标比较（±s）

产前BMI（kg/m2）NGT 组 60 27.47±2.96 39.14±0.53 20.53±1.67 25.78±3.08 GDM组 60 28.30±3.40 39.07±0.46 21.26±3.01 27.31±3.79 t值 1.43 0.77 1.64 2.43 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数（例）年龄（岁）孕周（周）孕前BMI（kg/m2）

2.2 两组孕妇血脂水平比较 GDM组HDL-C浓度明显低于NGT组，TG浓度明显高于NGT组（均P＜0.05）。与NGT组比较，GDM组的TC、LDL-C水平呈下降趋势，但是差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表 2。

表2 两组孕妇血脂水平比较（±s）

表2 两组孕妇血脂水平比较（±s）

TC（mmol/L）组别 例数（例）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）NGT 组 60 6.05±1.02 3.31±0.93 2.03±0.62 2.77±0.76 GDM 组 60 5.99±1.44 3.93±1.87 1.63±0.43 2.58±0.83 t值 0.26 2.30 4.11 1.31 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＞0.05

2.3 两组孕妇FINS、FBG、sCD163及HOMA-IR比较 GDM组FINS、HOMA-IR和sCD163水平均明显高于NGT组（均P＜0.05），GDM组FBG水平高于NGT组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组孕妇FINS、FBG、HOMA-IR、sCD163比较（±s）

表3 两组孕妇FINS、FBG、HOMA-IR、sCD163比较（±s）

FINS（mU/L）组别 例数（例）FBG(mmol/L) HOMA-IR sCD163（μg/L）NGT 组 60 12.46±7.29 3.93±0.84 3.15±1.19 29.35±12.67 GDM 组 60 19.75±9.35 4.19±1.27 3.67±1.23 42.96±19.88 t值 4.76 2.05 2.35 4.47 P值 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01

2.4 相关性分析 GDM组血清sCD163浓度与产前BMI、TG、FINS和HOMA-IR呈正相关，相关系数（r）分别为0.402、0.603、0.512、0.614，P值分别为0.032、0.007、0.027、0.002；与HDL 呈负相关，r为 -0.326，P值为0.034。

3 讨论

GDM是围产期比较常见的并发症，对母婴安全有一定危害。部分学者认为，GDM是T2DM漫长自然进程的早期阶段，GDM患者后期继发T2DM的风险较高，GDM的病理生理学机制至今尚不明确，目前认为胰岛素抵抗及胰岛素分泌不足是发病的主要因素，可能与胰岛β细胞损害相关[8]。随着对胰岛素作用信号通路研究的深入，学者发现某些炎症因子参与了GDM的发生发展，可能在机体胰岛素抵抗以及T2DM发病机制中起重要调节作用[9]。

CD163属于清道夫受体超家族的成员，是一种跨膜分子，在单核-巨噬细胞膜上被发现。CD163在体内有两种存在形式：一种形式是跨膜大分子，存在于单核-巨噬细胞膜上；另一种形式具有可溶性，存在于血浆或其他组织液内。跨膜型CD163是机体内血红蛋白的特异性清道夫受体，能特异性识别血红蛋白与结合珠蛋白（haptoglobin，HP）形成的复合体，调节如白细胞介素-10（IL-10）、血红素氧合酶-1等抗炎分子的表达[10]。炎症等因素刺激能诱导单核细胞膜上的CD163分子脱落成为sCD163，sCD163与跨膜型CD163有同质性，但其具体作用尚未完全明确。有研究证实，sCD163浓度在T2DM和肥胖患者血清中升高，是脓毒症早期敏感指标[11]。

本研究通过检测妊娠晚期GDM组和NGT组患者FBG、血糖、胰岛素及sCD163等指标，发现GDM组TG明显高于NGT组，HDL-C明显低于NGT组，与已有研究证实TG升高是GDM患者独立于年龄和BMI的危险因素，且孕妇TG浓度与新生儿出生体重呈正相关，通过控制孕妇机体TG浓度可降低超重新生儿发生率[12]的结论相符。HDL-C一直被认为对降低心血管疾病发病率具有一定的正性作用。有研究表明，GDM孕妇妊娠期高血压疾病的发病率比正常孕妇高2～4倍[13]，低水平的HDL-C表达可能是其原因之一。本研究结果还显示，GDM组FINS、sCD163浓度及HOMA-IR均高于NGT组，血清 sCD163浓度与产前 BMI、TG、FINS、HOMA-IR呈正相关。T2DM和GDM的发病机制之一是发生胰岛素抵抗及其导致的机体血糖、血脂代谢紊乱，共同构成了T2DM和GDM的病理生理基础，对此结论，业内已达成共识。肥胖和妊娠均可引起胰岛素抵抗。本研究结果表明，有较为严重的胰岛素抵抗现象存在于GDM孕妇体内，炎症因子sCD163在机体的胰岛素抵抗中发挥了重要作用，sCD163浓度升高可能是GDM的发病机制之一，在GDM的发生发展过程中，可能存在sCD163和高TG的共同作用。

综上所述，本研究证实了sCD163浓度的变化与GDM患者胰岛素抵抗关系密切，可能参与了GDM的发生发展过程。在接下来的工作中将进一步分析妊娠早期、中期孕妇血清中sCD163的表达水平，探讨血清sCD163作为潜在指标预测GDM的价值，同时从动物模型、细胞和分子等层面进一步揭示sCD163介导GDM的病理机制，期望为GDM诊断及治疗提供新的方向。