多索茶碱与氨茶碱治疗老年慢性阻塞性肺疾病安全性比较Meta分析

唐仕炜 ，田方圆 ，谷 娟 ，王 凌 ，蒋学华 ，郑咏池 ，刘泽玉

（1.四川大学华西药学院，四川 成都 610041； 2.四川省都江堰市人民医院药剂科，四川 成都 611830）

多索茶碱和氨茶碱是目前治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）常用的茶碱类药物[1-3]，以往虽已有多篇文献[4-5]对两药进行了系统比较，但多集中于临床疗效，未在不良反应方面作细化比较。本研究中收集两药治疗老年COPD住院患者的随机对照试验(RCT)，采用Meta分析系统评价，比较两药的安全性，为其临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型，国内外公开发表的RCT，语种限定为英文和中文；研究对象，老年COPD住院患者，年龄大于60岁，性别不限；干预措施，试验组接受多索茶碱治疗，对照组接受氨茶碱治疗；结局指标，患者接受治疗后出现胃部不适、恶心呕吐、失眠、头痛、心悸、心律失常、兴奋等不良反应。

排除标准：重复发表的文献；无法获取全文的文献；会议摘要，专家评述与书信。

1.2 文献检索与筛选

计算机检索 Medline，Embase，Cochrane Library，CNKI，WanFang，VIP，以及其他注册实验平台，包括世界卫生组织（WHO）国际临床试验注册平台（ICTRP）、ClinicalTrial.gov、美国食品药物管理局（FDA）、ProQuest数据库。以“Doxofylline”“Aminophylline”“Chronic obstructive pulmonary disease”等为英文检索词，以“多索茶碱”“氨茶碱”“慢性阻塞性肺疾病”等为中文检索词，进行主题词检索和自由词检索。检索时限自建库至2018年2月。同时，对纳入文献的参考文献进行手工检索。

1.3 资料提取与纳入研究的偏倚风险评估

所有文献均使用NoteExpress 3.2软件进行管理。严格遵循文献的纳入、排除标准，由2名研究者按预先制订的标准独立筛选文献，然后进行交叉核对。如筛选结果不同，通过讨论决定；若仍不能达成共识，求助第三位研究者。数据提取内容包括研究的基本信息、干预措施、偏倚风险、安全性指标等。根据Cochrane协作网推荐的评价条目对纳入RCT的偏倚风险进行评价，评价条目：随机序列产生、分配方案隐藏、对参与者和实施者实施盲法、对结果评估者实施盲法、不完整结果数据、选择性报告及其他偏倚。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。对存在明显临床异质性的，通过亚组分析或只进行描述性分析。使用卡方检验评价纳入研究的RCT的统计学异质性，设置显著性水平为 α＝0.10。采用 I2表示不同研究间的变异水平，若 I2≤25%则相似程度很高，异质性很低；若25% ＜I2≤50%则异质性适中；若50% ＜I2≤75%则存在实质性异质性，各研究合并分析需谨慎；I2＞75%时不能再进行合并分析。二分类变量（不良反应发生率）采用优势比（RR）表示合并效应量，采用95%置信区间（CI）表示区间估计，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

检索数据库获得文献353篇，去除重复文献147篇，通过阅读题目和摘要，初步排除明显不符合纳入、排除标准的文献170篇，剩余36篇文献获取全文进一步筛选，阅读全文后排除文献27篇，最终纳入9篇。

2.2 纳入研究基本信息与质量评价结果

本研究中纳入9项相关研究[6-14]，共计671例患者。采用Cochrane系统评价手册对纳入的9个RCTs进行偏倚风险评估，结果见图1。

图1 偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

胃部不适：7 个 RCTs[6-9，11-12，14]报道。各研究间无统计学异质性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效应模型分析，结果显示，用药所致胃部不适，多索茶碱显著少于氨茶碱[RR ＝ 0.26，95%CI（0.15，0.47）， P ＜ 0.000 01]，详见图2。

恶心呕吐：5个RCTs[7-10，13]报道。各研究间无统计学异质性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效应模型分析，结果显示，用药所致恶心呕吐，多索茶碱显著少于氨茶碱[RR ＝ 0.25，95%CI（0.11，0.58），P ＝ 0.001]，详见图 3。

失眠：6 个 RCTs[6，8-9，11，13-14]报道。各研究间无统计学异质性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效应模型分析，结果显示，用药所致失眠，多索茶碱显著少于氨茶碱[RR ＝ 0.32，95%CI（0.15，0.65），P ＝ 0.002]，详见图 4。

图2 两组患者用药后胃部不适发生率比较Meta分析森林图

图3 两组患者用药后恶心呕吐发生率比较Meta分析森林图

图4 两组患者用药后失眠发生率比较Meta分析森林图

图5 两组患者用药后头痛发生率比较Meta分析森林图

头痛：7 个 RCTs[6，8-11，13-14]报道。各研究间无统计学异质性(P ＞0.01，I2＝0)，采用固定效应模型分析，结果显示，用药所致头痛，多索茶碱显著少于氨茶碱[RR ＝ 0.29，95%CI（0.12，0.75）， P ＝ 0.01]，详见图 5。

心悸：6 个 RCTs[6-9，11，14]报道。各研究间无统计异质性(P ＞0.01，I2＝0)，采用固定效应模型分析，结果显示，用药所致心悸，多索茶碱显著少于氨茶碱[RR＝0.27，95%CI（0.13，0.54），P ＝0.000 2]，详见图 6。

心律失常：4 个 RCTs[6-7，10，14]报道。各研究间无统计学异质性(P ＞ 0.01，I2＝0)，采用固定效应模型分析，结果显示，多索茶碱与氨茶碱所致心律失常发生率相当[RR＝ 0.33，95%CI（0.10，1.09），I2＝0，P ＝ 0.07]，详见图7。

兴奋：5 个 RCTs[6-7，9，11，14]报道，各研究间无统计学异质性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效应模型分析，结果显示，用药所致兴奋，多索茶碱显著少于氨茶碱[RR＝0.42，95%CI（0.18，0.95）， I2＝ 0， P ＝ 0.04]，详见图 8。

图6 两组患者用药后对心悸的影响比较Meta分析森林图

图7 两组患者用药后心律失常发生率比较Meta分析森林图

图8 两组患者用药后兴奋发生率比较Meta分析森林图

2.4 发表偏倚分析

分别以多索茶碱与氨茶碱所致胃部不适、恶心呕吐、心律失常等不良反应发生率的相对危险度为指标绘制倒漏斗图。结果显示，各研究散点均较均匀地分布于坐标轴两侧，提示对各类不良反应的研究均未发生明显的发表偏倚。

3 讨论

本次系统评价共纳入9个RCTs，研究人员均为中国人，纳入研究对象也均为中国老年COPD住院患者，所用多索茶碱与氨茶碱均为注射剂型，通过静脉滴注方式给药，其用药周期7～10 d。观察的结局指标为安全性结局指标，包括胃部不适、恶心呕吐、失眠、头痛、心悸、心律失常、兴奋，均为茶碱类药物常见不良反应。本研究中 Meta分析的 I2≤25%，P＜0.01，表明异质性良好，各研究间差异小。不良反应细分类型Meta分析结果显示，老年COPD患者使用两药后除心律失常发生率无明显差异外，多索茶碱治疗引起的其余不良反应均显著少于氨茶碱，表明前者安全性全面优于后者。

COPD为慢性疾病，需长期用药治疗，口服给药是主要用药方式，由于原始研究以住院患者为主，本次纳入的患者均采用静脉滴注方式给药，且用药治疗周期较短，不足之处在于仅比较了短期静脉滴注使用多索茶碱、氨茶碱的安全性，未比较长期口服的安全性。

综上所述，多索茶碱与氨基碱治疗老年COPD，用药后除心律失常发生率无明显差异外，其余茶碱类药物常见不良反应（包括胃部不适、恶心呕吐、失眠、头痛、心悸、兴奋）发生率，多索茶碱均明显低于氨茶碱，安全性更高。相较于氨茶碱，推荐多索茶碱用于老年COPD患者，特别是合并消化性溃疡、睡眠质量差的患者的治疗。