某院559例药品不良事件调查分析

成 美，卞海林 ，彭 伟，缪 阳，凌 柏，张 婷

（江苏省盐城市第一人民医院药学部，江苏 盐城 224001）

药品不良事件（ADE）主要包括药品不良反应（ADR）、用药错误、药品质量问题等，其中ADR是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的有害反应，而用药错误则指药品在临床使用及管理全过程中出现的任何可防范的用药疏失，可导致潜在的或直接的损害，两者均会对患者造成伤害。随着《中国用药错误管理专家共识》的建立，用药错误的管理也逐渐被重视。相关报道显示，用药错误的数量往往高于ADR[1]。本研究中对2013年至2017年某院住院患者ADE进行分析，以减少用药错误，确保临床用药安全。

1 资料与方法

收集国家药品不良反应监测网某院2013年至2017年住院患者病例资料，回顾性分析ADE发生情况并进行评价。剔除重复、不合格等报告后共纳入559例ADE，其中用药错误337例，ADR 222例。依据药品说明书，主要从超适应证、超疗程、选药不当、溶剂和溶剂量选择不当、给药剂量不当、给药频次不当、滴速未标、未冲管、配伍不当等方面进行重点分析。

2 结果

2.1 ADE 分布情况

结果见表1。ADE评价结果均为好转及治愈，仅1例为死亡。显示ADE中用药错误发生率总体呈下降趋势。

表1 2013年至2017年医院ADE发生情况

2.2 ADE涉及患者一般情况

ADE患者男女比例为280∶279，年龄1～91岁。其中19例患者有头孢菌素类、青霉素类、盐酸万古霉素、头孢西丁钠、磺胺类药物、盐酸左氧氟沙星、别嘌醇或复方氨酚烷胺胶囊过敏史。

2.3 用药错误统计

发生原因：见表2。

表2 用药错误发生原因（n＝337）

药品分类：见表3。

表3 用药错误药品种类分布情况（n＝337）

药品分布：见表 4（仅统计排名前 10位药品）。可见，主要集中在中药制剂（63例）及抗菌药物（54例）。

表4 用药错误药品分布情况（n＝337）

报告类型分布：一般，188 例(55.79%)，新的，131 例(38.87%)，严重的，18 例(5.34%)，“严重的”用药错误涉及药品及临床表现分别为注射用丹参多酚酸盐（脓疱性皮疹），注射用血栓通（过敏性休克），骨瓜提取物注射液（过敏性休克），注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（呼吸困难、寒战、心慌、呕吐、瘙痒），吡拉西坦氯化钠注射液（过敏性休克），注射用环磷腺苷葡胺（过敏性休克、呼吸困难、寒战、发热、呕吐），参芎葡萄糖注射液（过敏性休克），参麦注射液（过敏性休克），血必净注射液（呼吸困难、潮红、瘙痒、麻木），注射用甲氨蝶呤（骨髓抑制、溃疡出血、发热、多功能衰竭导致死亡），阿昔洛韦注射液（肾功能异常、幻觉、精神异常），注射用胸腺肽（呼吸困难、心悸、紫绀），亮菌甲素注射液（过敏性休克），大株红景天注射液（寒战、紫绀），丹红注射液（呼吸困难、寒战、发热），氟比洛芬酯注射液（肝功能异常、腹痛、腹胀、恶心、呕吐）。

2.4 用药错误具体原因分析

未冲管：60例（17.80%）。主要有 3种情况，说明书注明必须冲管但未冲管的（31例，51.67%）；注明需单独使用但未冲管的（22例，36.67%）；注明不宜与其他药物配伍的但未冲管的（7例，11.67%）。未冲管的药物中中药制剂较多(53 例，88.33%）。

滴速未标：149例（44.21%）。发生率前5名药品类别分别为中药制剂（67例，44.97%），肠外营养药（27例，18.12% ），心血管系统药物（18 例，12.08% ），抗菌药物（14 例，9.40%），神经系统药物（6 例，4.03%）。

溶剂选择不当：44例（13.06%），涉及药品27种，详见表5。

溶剂量选择不当：67例（19.88%），涉及药品36种，详见表6。

给药剂量不当：45例（13.35%）。均未按照说明书规定剂量给药，涉及药品31种，包括亮菌甲素、苦黄、加替沙星氯化钠、多种微量元素（Ⅱ）、氢溴酸高乌甲素、瓜蒌皮、丹参川芎嗪、血塞通、头孢他啶、头孢呋辛钠、胸腺肽、头孢西丁钠、丹参多酚酸盐注射液等。

给药频次不当：31例（9.20%）。均未按说明书规定的频次给药，涉及药品12种，包括血必净、盐酸赖氨酸氯化钠、奥扎格雷钠氯化钠、香菇多糖、参芎葡萄糖注射液、注射用他唑巴坦钠哌拉西林钠、头孢西丁钠等。

超适应证及选药不当：超适应证用药50例（14.84%），选药不当33例（9.79%）。超适应证涉及药品多为辅助药物，包括参芎葡萄糖、血必净、钠钾镁钙葡萄糖、吡拉西坦氯化钠、热毒宁注射液，三磷酸腺苷二钠氯化镁、甘露聚糖肽、12种复合维生素注射液等。选药不当涉及药品多为抗菌药物选药不当（27例，81.82%），包括注射用他唑巴坦钠哌拉西林钠、头孢地嗪钠、环磷腺苷葡胺、头孢唑肟钠、头孢西丁钠。

疗程、配伍不当及其他情况：疗程、配伍及其他不当分别为 17，21，34 例，占 5.04% ，6.23% ，10.09% 。疗程不当，均为疗程过长，涉及大株红景天、氟氯西林钠、头孢呋辛钠、脑蛋白水解物、头孢唑肟钠注射液等。配伍不当涉及三磷酸腺苷二钠氯化镁、苦黄、艾迪、大株红景天、脂溶性维生素（Ⅰ）注射液等，多与胰岛素配伍。其他不当主要包括抗肿瘤药物不规范预处理，抗菌药物、免疫调节药联用不当，禁忌用药等。

表5 溶剂选择不当情况

表6 溶剂量选择不当情况

3 讨论

3.1 ADE高发的用药错误药品

抗菌药物及中药制剂广泛用于临床各科室。国家对抗菌药物实行专项管理，出台各项管理文件及指导原则，中药制剂也有其单独的临床使用基本原则，同时原国家食品药品监督管理总局不定期发布关于抗菌药物及中药制剂的预警通报。表明对抗菌药物及中药制剂的重视度，也从侧面反映了抗菌药物及中药制剂在临床使用的不规范问题也较多。据报道，抗菌药物、中药制剂ADE发生率均居前两位[2]，本调查结果显示，用药错误发生率排名靠前的依然是这两类药物。

3.2 用药错误报告类型

多为一般、新的类型。结果均为治愈或好转，其中1例为死亡。严重ADE中，患者1，因宫腔残留使用甲氨蝶呤，但其为尿毒症患者，同时医院无甲氨蝶呤的浓度测定，最后导致患者多器官衰竭至死。该药说明书中明确注明肾功能损害患者禁用，且使用时需监测甲氨蝶呤血药浓度。患者2，将注射用胸腺肽200 mg溶于5%葡萄糖注射液250 mL使用，10 min后出现呼吸困难、紫绀、心悸。该药说明书明确提出用药剂量为20～80 mg，且溶剂量为500 mL。原国家食品药品监督管理总局药品不良反应信息通报（第41期）也预警关注胸腺肽注射剂的严重过敏反应，其中不合理情况就包括超剂量使用。以上严重ADE多可避免。

3.3 给药剂量及给药频次不当

亮菌甲素注射液引起寒战、胸闷等，生脉注射液引起的寒战、发热均为超剂量用药导致，且临床曾发生多例生脉注射液超剂量使用致ADE的现象。原国家食品药品监督管理总局药品不良反应信息通报（第44期）提及生脉注射液严重过敏反应中超剂量的问题，认为会增加ADR发生率，应引起重视。又如苦黄注射液引起的心悸、寒战、呕吐等，说明书要求应逐日加量，而医嘱未予执行。给药频次不当以血必净注射液最突出。其说明书要求1 d给药2次，重症者1 d 3～4次，而医嘱大多予1 d 1次给药，这样不能保持稳定有效的血药浓度，达不到治疗效果。又如香菇多糖注射液，每天1次使用较多，持续达7～10 d，而说明书注明1周内使用2次即可，每天使用会使血药浓度增高，代谢慢，增加ADE的发生。

3.4 溶剂及溶剂量选择不当

调查发现，这两类情况在临床发生率较高，但易被忽视。溶剂选择不当主要出现在注射用环磷腺苷葡胺，其次为注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁、注射用血栓通（冻干）等，上述药品均不宜选择氯化钠注射液作溶剂，否则易产生盐析而增加微粒[3]。还有一些药物在说明书未注明情况下选择果糖、转化糖、小儿电解质补给注射液等作溶剂，有可能导致ADE。有报道显示，当未选择说明书规定的溶剂时可能引发pH、渗透压、溶解度等的改变而产生化学反应，导致静脉炎、热源反应等多种ADR发生[4]。至于溶剂量，剂量少，药物浓度会增加，可能导致头晕、疼痛等ADR的发生[5]。溶剂量大，药物浓度就会变小，滴注时间就会延长，从而影响药物稳定性及达峰时间，最终影响疗效。

3.5 冲管与滴速不当

调查发现，未冲管问题主要集中在中药制剂。临床未严格按照中药注射剂指导原则及说明书用药。部分中药说明书中未标注冲管及单独使用的，则未统计为不合理，如苦黄、康艾注射液等。但仍建议所有中药注射剂均严格执行冲管，不与其他药物尤其是抗菌药物配伍，避免发生相互作用，出现不溶性微粒，引发严重ADR／ADE，甚至导致死亡[6]。温宇凤等[7]研究指出，使用中西药之间冲管对降低儿童ADE发生有一定作用。用药错误中最多见的为未标注滴速，尤其体现在中药制剂。临床对滴速要求很不严谨，最多注明慢滴。多种药物说明书中均将滴速过快与ADR联系在一起，认为滴注速度过快会使药物浓度快速升高，增加ADE发生率。此外，患者私自调滴速的现象经常发生。因此，应严格按说明书规定的滴速用药，并对患者进行安全用药教育。

3.6 超适应证与选药不当

现在很多药品说明书的适应证及药理作用比较广泛模糊，可用于多种疾病、多个科室。如一些中药注射剂、辅助药物，原则上均属无适应证用药。选药不当主要体现在抗菌药物，术后选用头孢唑肟钠、注射用他唑巴坦钠／哌拉西林钠等，根据抗菌药物指导原则，应选择第1代头孢菌素类进行预防。还有成人选择注射用脂溶性维生素（Ⅰ），该药说明书注明适合儿童使用。无适应证及选药不当均会增加用药错误发生率。

3.7 疗程、配伍及其他不当

疗程过长也会增加ADE，如大株红景天注射液使用17 d，偏长，说明书注明常规10 d，对长期使用的每疗程间要有一定的时间间隔。还有主要体现在抗菌药物疗程过长，尤其在预防使用时，如眼科手术，预防使用头孢唑肟钠6 d。根据抗菌药物指导原则，Ⅰ类切口术后预防不超过24 h。配伍问题主要集中在与胰岛素及10%氯化钾注射液的配伍，如艾迪注射液选择5%葡萄糖注射液加胰岛素配伍，但该药说明书中注明糖尿病患者可选用0.9%氯化钠注射液作溶剂。尤其中药注射剂，成分复杂，易增加ADE，应严禁配伍。

其他问题主要有多西他赛注射液未严格按照说明书中的预处理方案，地塞米松用药疗程不足，凝血障碍使用苦碟子注射液，高血压使用注射用复方甘草酸单铵S，患者对青霉素过敏而使用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠等，均为禁忌证用药。说明书注明禁止联用的尤瑞克林与贝那普利同时使用。如临床能规范用药，以上ADE基本可避免。

综上所述，ADE除部分与患者自身的个体差异有关，属ADR外，还有一部分是由于临床用药不规范导致，即以上重点讨论的用药错误。因此提醒临床，应严格按照说明书的适应证、用法用量、注意事项等用药。医疗机构应加强对临床用药合理性的奖罚措施。同时，临床药师也要加强处方点评，尤其对抗菌药物、中药注射剂、辅助药物的点评，做到及时汇总、及时通报预警、及时下临床宣教，最终降低ADE的发生率。