新型口服抗凝药物及拮抗剂的发展现状与上市研究

丁征，潘文斐，郑英丽

中国医学科学院阜外医院药剂科，北京 100037

过去60年里，维生素K拮抗剂(Vitamin K antagonist, VKAs)华法林，作为临床应用最广泛的口服抗凝剂，在预防和治疗血栓栓塞性疾病中发挥了重要作用。华法林抗栓效果明确、可靠、价格便宜，但也存在一些局限性，如治疗窗窄、个体化差异大、需要频繁监测凝血功能、食物/药物相互作用复杂、起效和失效时间长等，限制了其临床应用。过去20年，新型口服抗凝药 (New oral anticoagulants, NOACs)的研发有了飞跃式进展[1,2]，为口服抗栓治疗提供了新选择。与传统口服抗凝药物VKA相比，NOACs抗凝疗效据有相当或更优、出血不良反应减少、用药方案简单、无需常规监测凝血功能等[3]优势。

本研究拟通过筛选所有已上市、上市后撤市、准备上市的NOACs药物及其拮抗剂，并通过统计分析这些药物官方的临床试验完成和正在进行的情况、检索各国药物监督管理局的官方网站，汇总药物在全球各国审批上市的情况、检索SCOPUS数据库，对NOACs药物及其拮抗剂在全球的研究热度及研究进展进行探索和总结。

1 研究方法

检索美国食品药品监督管理局官网(https：//www.fda.gov/Drugs)，欧盟药品监督管理局官网(http：//www.ema.europa.eu/ema/)和中国国家食品药品监督管理局官网(http：//www.sfda.gov.cn)。汇总各种NOACs及其拮抗剂在中国及欧美的上市时间、批准的药物规格、扩大适应证的审批时间等。

检索美国临床试验官网(https：//www.clinicaltrials.gov/)，分别以“dabigatran”、“rivaroxaban”、“apixaban”、“edoxaban”、“betrixaban”、“idarucizumab”、“Andexanet Alfa”、“Ciraparantag”为关键词搜索相关信息，可得到NOACs及其拮抗剂所有的药物注册研究信息，其中包含了官方的1～4期临床试验信息。

SCOPUS数据库(https：//www.scopus.com/)是目前全球规模最大的摘要和引文数据库，分别以“dabigatran”、“rivaroxaban”、“ apixaban”、“edoxaban”、“betrixaban”、“idarucizumab”、“Andexanet Alfa”、“Ciraparantag”为关键词检索该数据库，将获得杂志、网络等各信息渠道中各药物发表文献的总频次，可对药物的科研热度进行更加立体的分析。

表1 NOACs及其拮抗剂的研发和上市信息Tab 1 Discovery and approval information of NOACs and antidotes

2 结果

2.1 NOACs及其拮抗剂的种类和上市信息通过检索美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)、欧洲药物管理局(European medicines agency, EMA)和我国国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration,CFDA)，发现目前已上市的NOACs为希美加群(已撤市)、达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班；已上市的NOACs拮抗剂为依达赛珠单抗和Andexanet Alfa (Andexxa®)，见表1。

除了上述已上市(包括上市后撤市)的NOACs及其拮抗剂外，一些正在进行临床研究的药物也显示了良好的发展前景，包括正在进行临床研究的NOAC darexaban，以及NOACs拮抗剂Ciraparantag。

2.2 不同NOACs及其拮抗剂的临床研究通过Clinicaltrials.gov网站的筛选，可根据临床试验开展的国家进行分类，从而判断各药物在不同国家的研究热度，尤其关注在亚洲人群中的临床研究，以达比加群酯为例，可见其在欧美临床试验最多，其次为亚洲，见图1。

另外，可通过对不同药物I～IV期临床试验的研究状态进行筛选，包括“not yet recruiting”(尚未招募)、“recruiting”(正在招募)、“enrolling by invitation”(邀请参加)、“active, not recruiting”(激活，但未招募)、“completed”(已完成) 等9项，见表2，提取相关NOACs及其拮抗剂临床试验的信息，包括适应证、研究分期、研究状态、试验目的、受试人群、干预方法、评价指标、试验结果等，从而分析研究。本文重点关注已完成的临床试验和正在进行的临床试验，见图2和图3，药品厂家/大学/机构实施的临床试验。

2.3 科研热度在SCOPUS数据库中分别以dabigatran、rivaroxaban、apixaban、edoxaban、betrixaban，以及拮抗剂idarucizumab、Andexanet Alfa、Ciraparantag为关键字进行检索，并对结果进行分析汇总，见图4。

2.4 NOACs及其拮抗剂在中国的上市和适应证获批情况目前，在我国上市的新型口服抗凝药有达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班，而新型口服抗凝药的特异性逆转剂尚未在我国上市。其中达比加群酯和利伐沙班均具有非瓣膜性房颤和静脉血栓栓塞的预防和治疗的适应证，同时利伐沙班还具有髋膝关节置换术后VTE的预防适应证，阿哌沙班目前只有髋膝关节置换术后VTE预防的适应证。目前，达比加群酯和利伐沙班均已进入我国医保报销范围[4]，药物的价格也大幅度降低，预期未来将有更多的患者应用新型口服抗凝药。

表2 Clinicaltrials.gov不同药物的临床研究状态Tab 2 Clinical trials Status of drugs on the Clinicaltrials.gov wed

图3 NOACs正在招募的临床研究数量Fig 3 The recruiting clinical trials of NOACs

图4 SCOPUS数据库不同NOACs及其拮抗剂的研究数量趋势图Fig 4 Quantitative trend maps of different NOACs and their antagonists in SCOPUS database

3 讨论

新型抗凝药物的研发，不再像华法林那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子，其中凝血瀑布中最重要的两个靶点分别为Ⅹa和Ⅱa(直接凝血酶抑制剂)。直接凝血酶抑制剂、直接Ⅹa因子抑制剂获得了越来越多的临床研究证据[5]。目前，这些药物先后在静脉血栓的预防和治疗[6]、心房颤动[7]和急性冠脉综合征[8](Acute Coronary Syndrome，ACS)患者中进行了大规模的3期临床研究，已经或即将上市。该类药物尚有一些正在进行的临床3期试验，以探索更加广泛的适应证或观察特定人群中应用的有效性和安全性，如用于非瓣膜性房颤行心脏复律的患者以预防心血管事件、用于高危重症患者以预防VTE事件的发生等。

针对clinicaltrial.gov的III期临床试验，本文重点关注药品厂家已完成的和正在进行的III期临床试验，首先，已完成的III期临床研究充分证实了NOACs及其拮抗剂在不同适应证中的有效性和安全性，是药物适应证获批的重要循证医学证据；正在进行的3期临床试验可能是未来用于新适应证申报的重要依据，可指引NOACs药物及其拮抗剂适应证扩展的方向。例如，达比加群酯正在进行的两项随机对照试验以期评价达比加群酯儿童患者静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism ，VTE)的治疗和二级预防的有效性和安全性(NCT01895777)等；利伐沙班正在进行的一项临床试验对经导管主动脉瓣置换术患者使用利伐沙班与抗血小板药物进行了比较(NCT02556203)、另一项研究对活动性肿瘤患者使用利伐沙班治疗VTE的有效性和安全性进行验证(NCT02746185)等。

NOACs已经有多种药物在全球范围内批准上市，直接凝血酶(Ⅱa)抑制剂中，希美加群是第一个上市的NOAC，由于肝毒性而被撤市；后来上市的达比加群酯(dabigatran)效果较好，应用广泛；直接凝血因子Ⅹa抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)和贝曲沙班(betrixaban)也陆续上市。由于新型口服抗凝药上市初期无特异性拮抗剂，成为其应用的重要“短板”。 2015年，达比加群酯的特异性逆转剂依达赛珠单抗(idarucizumab)在欧洲和美国相继上市，在紧急情况下，依达赛珠单抗能够立即、完全和持续地逆转达比加群酯的抗凝作用[9,10]。2018年5月，FDA批准了Andexxa®用于发生致命性或无控制的出血后的抗凝逆转。Andexxa®是首个也是目前唯一的凝血因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)的解毒剂。

近年来对于NOACs及其拮抗剂的科研工作势头迅猛。Scopus是全球最大的、同行评审的文摘及引文型文献数据库，并配备多种文献计量工具帮助用户对科研内容进行跟踪、分析和可视化研究，通过检索探索这些药物的科研热度，为NOACs及其拮抗剂的使用提供更全面的循证医学证据。本研究发现，每种上市的NOACs和拮抗剂的年研究量逐年增加，尤其以利伐沙班和达比加群酯为主，大型科研机构和个人对这些药物的研究热度越来越高。我们期待NOACs及其拮抗剂的发展为不同临床情况下的抗凝决策带来更多安全有效的可能性。