他克莫司与环孢素A对移植术后心血管系统的影响系统评价

王春革，魏晓晨，祝倩，朱立勤

1. 天津市第一中心医院，天津 300192; 2. 天津医科大学，天津 300070

移植患者术后需长期服用免疫抑制剂，尽管免疫抑制剂的使用可减少排斥反应发生，但还会给患者带来不可避免的不良反应，甚至严重影响患者术后的长期生活质量。目前临床上常用的免疫抑制剂为环孢素A与他克莫司，两药对免疫反应的抑制均具有较好作用，但是在移植患者中相关的远期安全性数据仍不足[1,2]。环孢素A和他克莫司的常见不良反应包括腹泻、麻痹、震颤、牙龈增生等[3]。除了能引起常见不良反应外，有时还会出现较为严重的不良反应，如移植后肺炎、肝损害、肾损害、糖尿病、高脂血症及高血压等[4]。目前有许多两药的临床对比研究，但方向主要集中在两药对移植术后患者存活率的影响，缺乏对长期心血管安全性方面的系统研究。因此，本研究拟采用循证医学的方法，对现有随机对照试验(Randomized controlled tries，RCTs)进行系统评价，以期为临床合理用药提供参考依据。

在对这一类型问题解决前学生应充分了解问题中有几个运动的点，这有着较为重要的作用。其中在学生明确问题中实际运行点时有三个重要要素，其分别为：起点、运动速度中终点；转折点；目标。函数动点问题的明显特征通常为已知的速度，重点的考察目标是运动流程，将函数的信息以及坐标转变为背景图形数据信息。动点在移动到顶点位置时，转折点就属于分类探讨的主要环节，学生在对这类动点问题进行解答期间，应主要对分类思想方法进行使用。与此同时，目标在解决这种问题时也有着较为重要的作用。结合目标列出相应的式子，可为创建出需要的函数关系式创建良好条件。

1 资料与方法

1.1 纳入标准①RCTs；②研究对象为接受器官移植的患者；③移植术后免疫抑制剂方案试验组以他克莫司为主，对照组以环孢素A为主，方案中其他药物相同；④结局指标包括移植术后高血压、高血脂及糖尿病的发生率。

1.2 排除标准①非RCT；②动物试验；③对照组或试验组未使用环孢素A或他克莫司作为免疫抑制剂；④结局指标无移植术后高血压、高血脂或糖尿病发生率；⑤研究数据中结局指标无法提取。

1.3 检索原则计算机检索Pubmed、Embase、Wiley、Cochrane Libraries、维普、万方、中国知网数据库。手工检索相关专业杂志并追溯纳入文献的参考文献，检索时限均从建库到2018年2月。中文检索词：环孢素A、他克莫司、糖尿病、高血压、高血脂、移植、心血管等。英文检索词：cyclosporine，tacrolimus，diabetes mellitus，hypertension，hyperlipidemia，transplantation，cardiovascular，etc.

本次系统评价发现，环孢素A组较他克莫司组在高血压发生率方面增加了27%，进一步亚组分析显示，与他克莫司相比，1年内服用环孢素A患者的高血压发生率增加了34%；服用两药1年以上高血压发生率没有差异。从结果可以看出，两药对术后血压的远期影响趋于相似，但两组间存在异质性，1年以上的研究较少，这可能会导致结果不稳定，因此，两药对于移植术后长期血压影响的比较，还需大样本RCT纳入。

1.4 资料提取及质量评价由2位研究者按照纳入和排除标准分别阅读题目和摘要初筛，进一步阅读全文复筛，如有不同意见，由第3位研究者协助解决。根据改良Jadad量表[5]评价纳入文献的方法学质量，包括：随机方法、分配方案、盲法、退出及失访的例数和原因。最高分为7分，其中1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.5 统计学分析采用RevMan5.3软件统计分析。纳入研究间异质性采用χ2检验，当P＞0.1，I2＜50%时，Meta分析选择固定效应模型；否则为随机效应模型。计数资料应用OR或RR及其95%CI表示效应量，计量资料应用MD及其95%CI表示效应量。采用漏斗图来识别发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果计算机和手工初检共获得相关文献3682篇，通过排除重复文献，阅读摘要、全文，排除不符合纳入标准的文献篇，最终纳入20篇RCT，2篇中文文献[23,24]，18篇英文文献[6-21,25]。

2.3.2 对血脂的影响 共纳入10个研究[8,10-12,14,16-19,23]，包括2722例患者。Meta分析显示：两组间有统计学差异[RR=0.75，95% Cl(0.66、0.85)，P＜0.0001]。按疗程进行亚组分析，结果显示：①疗程≤1年：纳入6个研究[10,11,14,17,19,23]，两组间有统计学差异[RR=0.83,95% Cl(0.72,0.95)，P=0.008]；②疗程≥1年：纳入4个研究[8,12,16,18]，两组间有统计学差异[RR=0.62，95% Cl (0.48,0.79), P=0.0001]，见图2。

2.4 发表偏倚评估在以移植术后糖尿病发生率为结局指标的研究中，以RR为横坐标，以SE(logRR)为纵坐标绘制漏斗图，见图4。图像存在不对称，提示可能存在发表偏倚。

阅读是满足人类精神需求的最好方式之一，从历代朝代更迭以及世界各民族来看，国民阅读量高的年代，经济、政治、文化等方面也极大可能是蒸蒸日上的，所以国家应该尽量使国民阅读量提升，而最好最有效的方法便是让祖国未来的花朵从小就养成热爱读书的好习惯，将课外阅读纳入体系便是举措之一。当然，学习不能浅尝辄止，书本上的课外阅读只是起引导作用，以之来培养学生阅读的能力、获取信息的能力以及积累语言材料等。

这种统一身份认证策略，能够解决多个系统分别独立认证的弊端：例如用户需要分别单独登录各信息系统；不能统一认证和授权；多个认证系统增加了管理成本和重复开发的成本等。因此建立统一认证机制对用户实行统一认证和统一授权管理对企业的系统集成是非常必要的［4］。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价本研究共纳入20个RCT，包括患者5193例。其中11个研究[6,8,13,14,16-19,22,23,25]比较了术后高血压发生率；10个研究[8,10-12,14,16-19,23]比较了术后高脂血症发生率；13个研究[6-9,12-16,20-22,24]比较了术后糖尿病发生率。12个研究[5,7,8]描述了具体的随机方法，其中1个[11]采用了计算机随机法，其余11个[6-10,12-16,19]采用了分层区组随机法；5个[6,12-14,16]研究描述了具体分配隐藏方案，其中1个[6]采用刮刮卡，其余4个[12-14,16]采用中心电话系统；1个[9]研究采用非盲法，其余19个[6-8,10-25]并未描述是否采用盲法；17个[8-14,16-22,25]研究报告了失访或退出情况，并解释原因，根据改良Jadad量表，2个研究[23,24]为低质量研究，评分为3分，其余均为高质量研究，包括5个[6,12-14,16]6分、4个[8,10,11,19]5分、9个[7,9,15,17,18,20-22,25]4分，详见表1。

2.3.3 对血糖的影响 共纳入13个研究[6-9,12-16,20-22,24]，包括3261例患者。Meta分析显示：两组间有统计学差异[RR=1.57，95% Cl(1.33、1.86)，P＜0.0001 ]。按疗程进行亚组分析，结果显示：①疗程≤1年：纳入9个研究[6,7,12-15,20,22,24]，两组间有统计学差异[RR=1.49，95% Cl (1.24,1.80)，P＜0.0001]；②疗程≥1年：纳入4个研究[8,9,16,21]，两组间有统计学差

异[RR=1.91，95%Cl (1.33,2.73)，P=0.0004]，见图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 对血压的影响 共纳入11个研究[6,8,13,14,16-19,22,23,25]，包括3268例患者。Meta分析显示：两组间有统计学差异[RR=0.73,95% Cl(0.57，0.92)，P=0.008 ]。按疗程进行亚组分析，结果显示：①疗程≤1年：纳入8个研究[6,13,14,17,19,22,23,25]，两组间有统计学差异[RR=0.66,95% Cl(0.48,0.92)，P=0.01]；②疗程≥1年：纳入3个研究[8,16,18]，两组间无统计学差异[RR=0.89,95% Cl((0.72,1.09), P=0.27]，见图1。

图2 移植术后高脂血症发生率Fig 2 The incidence of hyperlipidemia after organ transplantation

3 讨论

教师培训项目中培训目标的确定至关重要，不仅有助于明确培训课程与培训目的的衔接关系，明确课程设计工作的方向，而且有助于课程内容的选择与组织，并可作为课程实施的依据和课程评价的准则。[2]培训目标的确定是整个培训课程的核心，具有定位与指导作用。教师专业发展阶段的“关注论”和嬗变学习理论，可以为确定新任教师培训目标提供一定的启示。

3.1 对血压的影响移植术后使用他克莫司或环孢素A可导致高血压的发生，但目前对于免疫抑制剂致高血压的机制还不甚明确，可能有多种机制参与。例如两药可能会增强血管紧张素Ⅱ、内皮素等缩血管物质的作用，增强对交感神经刺激的敏感性，导致水钠潴留，从而引起高血压[26]。

西方国家为了减贫、反贫，履行国家责任和义务，均将减贫反贫政策纳入法治化轨道，通过立法的形式进行调整和规制，实现法治化的治理。如英国颁布的《济贫法》和《工业分部法》，美国颁布的《反贫困法案》《地区再开发法》《社会保障法》《食物劵法案》《全国学校午餐法案》，德国制定的《联邦改善区域结构共同任务法》，日本制定的《北海道开发法》《山村振兴法》等[29]。上述发达国家通过法治化途径，把政策转化为法律，为救济、反贫、改善、开发、振兴贫困地区提供了有力的法治保障，可供我国借鉴。

3.2 对血脂的影响环孢素A与他克莫司可导致高脂血症的发生，从而使得血管增生性病变。一般认为引起高血脂的机制为：①两者可与体内受体结合，改变总胆固醇合成的反馈机制，导致低密度脂蛋白清除减少。②通过体外研究发现，两药能够抑制总胆固醇转变为胆酸。③两药通过抑制胰岛细胞合成以及释放胰岛素诱导外周胰岛素抵抗及高胰岛素血症，从而导致高脂血症。环孢素A与他克莫司所引起的高脂血症主要以高胆固醇血症和高甘油三酯血症为主[27]。

新闻类节目是电视媒体的重要组成部分，包括播报式以及谈话评论式。播报式新闻节目的主持人所重视的是政府或者媒体的某些观点与看法，所以这一类型的节目主持人必须不带任何个人的情感，将内容直观、简洁地进行播报；而谈话评论式的节目主持人不仅要具备丰富的知识，还必须要有良好的沟通能力以及临场反应能力，引导受访者将信息进行表达。

本次系统评价发现，与他克莫司组相比，环孢素A组高脂血症的发生率增加了25%，进一步亚组分析表明，患者术后1年内服用环孢素A的高脂血症发生率较服用他克莫司增加了17%；当两药服用1年以上，环孢素A较他克莫司高脂血症发生率增加38%。因此，与环孢素A相比，服用他克莫司高脂血症的发生率较低，且随着时间的延长，这种优势会更加明显。

图3 移植术后糖尿病发生率Fig 3 The incidence of diabetes mellitus after organ transplantation

图4 移植术后糖尿病发生率的漏斗图分析Fig4 Funnel plot of the incidence of diabetes mellitus after organ transplantation

3.3 对血糖的影响糖尿病对移植术后患者的危害极大，是移植术后患者发生心脑血管疾病的高危因素之一[28]，可造成移植后移植物功能下降甚至丧失，直接影响移植术后患者的长期存活率[29]。他克莫司与环孢素A都属于钙调磷酸酶抑制剂，使血糖升高的机制可能为：对胰岛B细胞有直接的损害作用，可引起B细胞空泡化以及少量胰岛B细胞发生凋亡，或者作用于体内G蛋白，影响体内cAMP的水平，从而干扰细胞内信息传导，减少机体对葡萄糖的利用，从而导致糖尿病[30]。

本次系统评价发现，他克莫司组糖尿病的发生率较环孢素A组增加了57%，进一步亚组分析显示，1年内服用他克莫司糖尿病发生率增加了49%；服用两药1年以上，他克莫司较环孢素A糖尿病的发生率增加了91%。因此，移植术后服用他克莫司糖尿病的发生率明显高于环孢素A，且随着时间的延长，这种风险会越来越大。

综上所述，基于现有证据，移植术后服用他克莫司与环孢素A在高血压、高血脂及糖尿病发生率方面存在差异，其中环孢素A高血压、高血脂症的发生率高于他克莫司，而糖尿病的发生率低于他克莫司。因此对于既往患有糖尿病者，应优先选择环孢素A；既往患有高血压或高脂血症者，应优先选择他克莫司。但本研究仍有一定局限性，包括部分指标存在异质性、多数研究没有描述盲法、可能存在发表偏倚等。因此，尚需更多较高质量的RCT加以验证。