开颅术后丙戊酸钠相关性高血氨脑病6例临床分析*

邓瑛瑛，朱敏芳，陈飞亚，雷清梅，包 赟，邱炳辉

(南方医科大学南方医院神经外科，广州 510515)

丙戊酸钠是广泛用于神经外科开颅术后预防和治疗癫痫的药物，国内临床推荐平均使用剂量为20～30 mg·kg-1·d-1，起始剂量为10～15 mg·kg-1·d-1，在使用过程中可出现不良反应。丙戊酸钠相关性高血氨脑病(valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE)是使用丙戊酸钠后出现的致命性不良反应，其显著的临床表现为血氨水平升高同时伴或不伴有肝功能损伤，可出现中枢神经系统表现，包括不同程度的意识障碍或意识障碍加深、呼吸功能障碍、代谢性酸中毒等[1-2]。长期使用或短期大量使用丙戊酸钠可导致VHE。目前国内针对开颅术后发生VHE的病例报道较少。回顾分析本院神经外科开颅术后患者VHE的发生及诊治过程的临床特点，以提高医护人员对开颅术后VHE患者的认识，进而及时发现和治疗VHE患者，改善患者预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性收集2015年12月至2016年12月于本院神经外科接受开颅术后出现VHE的患者6例，VHE诊断标准[1]：(1)治疗过程中长期使用或短期大量使用丙戊酸钠；(2)血氨水平高于正常范围(正常范围16～60 μmol/L)；(3)可出现一系列中枢神经系统表现，如兴奋不安、烦躁易激惹、癫痫次数增多、甚至昏迷等；(4)CT、磁共振(MRI)或脑电图等影像检查无明显变化；(5)在适当减少或停止丙戊酸钠用量后，血浆氨水平可恢复正常，患者中枢神经系统表现可得到改善。6例患者中男5例，女1例；年龄3～51岁，平均(36.83±17.69)岁；所有患者均无癫痫病史，无肝功能异常史。各患者确诊如下：左额颞部脑膜瘤1例，颅咽管瘤1例，左侧颞顶枕部硬膜下血肿1例，自发性脑出血1例，右侧顶叶胶质母细胞瘤1例，右侧蝶骨嵴脑膜瘤1例。

1.2方法 术前4例患者每12小时口服1次丙戊酸钠缓释片0.5 g，口服1～5 d，平均(2.75±1.71)d，术后所有患者均予丙戊酸钠20 mg·kg-1·d-1微量泵24 h持续泵注。

2 结 果

2.1首发临床表现 6例患者中4例患者首发临床表现为不同程度的烦躁，其中1例出现易激惹伴有攻击行为，3例表现为易激惹伴神志意识转差，查体生命体征平稳，瞳孔及对光反射无明显变化，无恶心、呕吐，颅内压平稳。1例患者仅出现神志意识变差，呼之不应。1例患者则神志意识无明显改变，但出现血氧下降伴肌张力增高。

2.2实验室检查 患者出现病情变化后急查血常规、凝血功能、电解质、血气、血糖、肾功能均无明显异常。血氨均高于正常范围6～10倍以上，2例患者血浆氨浓度为700 μmol/L以上。丙戊酸钠血药浓度(正常范围50～100 μg/mL)除1例在正常范围内，其余5例患者丙戊酸钠浓度均高出正常值，3例患者为150 μg/mL以上。期间1例患者出现肝功能损伤：天门冬氨酸氨基转移酶62 U/L(正常范围15～40 U/L)。

2.3影像学检查 患者术前、术后及VHE发生后均常规进行CT或MRI检查。VHE确诊后，所有患者影像资料显示术区积血及积气较前较少，5例患者示脑部出现缺血缺氧性改变，1例患者无异常改变，见图1。

2.4治疗情况 所有患者确诊为VHE后立即停止丙戊酸钠持续泵注，连续监测丙戊酸钠血药浓度和血浆氨浓度。予门冬氨酸鸟氨酸注射液10～20 g和左-卡尼汀注射液1～2 g联合治疗，并使用乳果糖溶液胃管注入或灌肠，加速氨的代谢与排出。

2.5预后情况 1例死亡，5例痊愈。所有患者血氨恢复正常时间为1～3 d，平均(2.17±0.75)d。死亡患者血浆氨恢复正常后症状有所减弱但没有消失，不排除因其有长达15年的吸毒史和“小三阳”病史。痊愈患者中，临床症状消失时间为1～3 d，平均(2.00±1.00)d，无癫痫发作。其余4例出现迟发性肝功能损伤，出院前肝功能水平恢复正常；1例患者肝功能无异常。

3 讨 论

以往研究显示，接受丙戊酸钠治疗的患者中出现VHE相关症状的发病率约为2.52%[3]，但VHE的发病率尚未明确。自1980年COULTER等[4]报道了第1例VHE以来，国内外仅以个案报道为主[5-9]，针对开颅术后患者发生的VHE报道较少。

丙戊酸钠引起高血氨的发病机制暂无统一说法。人体中丙戊酸钠的代谢过程主要包括线粒体内β氧化、葡萄苷酸化和ω氧化，其中通过肝脏进行代谢占40%以上[10]。丙戊酸钠进入肝线粒体后，可产生减少游离肉碱和游离辅酶A的一系列反应，导致血氨堆积现象[11]。MOJUMDER等[12]认为，丙戊酸钠代谢引起高血氨的反应可能原因包括：(1)丙酸抑制鸟氨酸循环中的限速酶氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的活性；(2)丙戊酸-辅酶A或相关复合物直接抑制线粒体尿素生成；(3)丙戊酸-肉碱酯导致相应肉碱酯减少；(4)2,4-dien-VPA抑制肝细胞的β氧化作用。在使用左卡尼汀治疗过程后，肝线粒体β氧化作用有所增强、丙戊酸钠代谢的ω氧化有所减弱的现象可证明丙戊酸钠在肝脏线粒体代谢并引起血氨升高的推论[13]。

本研究5例的首发临床表现与以往国内报道有所差异。6例患者中，4例患者首发临床表现为不同程度的烦躁，其中1例为烦躁、易激惹伴有攻击行为。与王红霞等[14]报道的开颅术后VHE患者出现与颅内压增高相似的临床表现的结论完全不同，本组患者首发临床表现为神志意识转差的仅有1例，均未出现呕吐、视乳头水肿或瞳孔明显改变等颅内压增高的表现，提示监测颅内压对诊断VHE的意义不大。李大军等[15]报道的10例VHE患者中包括了3例术后VHE患者，全部表现为昏迷，与本组患者首发临床表现也存在不同。存在差异的原因很多，如患者自身个体对丙戊酸钠作用的差异性表现；不同批号、生产商等生产出的丙戊酸钠具体成分或药物比例可能不同；治疗开颅术后患者往往联合使用多种药物，不同用药方案可能也会有所影响。

实验室检查表明，丙戊酸钠血药浓度与血氨水平明显关系。本研究5例患者都存在丙戊酸钠浓度异常升高的表现，但升高程度也无明显规律。患者发生VHE后脑电图可出现θ和δ波为主的弥漫性慢波增加[15]，但本组病例在治疗中均未接受脑电图连续监测，因此对VHE患者脑电图特征及其规律的分析有所受限。

丙戊酸钠主要在肝脏进行代谢[5]，而VHE患者可出现或不出现肝功能损伤。本组6例患者中，4例出现迟发性肝功能损伤，表现为患者丙戊酸钠血药浓度和血氨水平恢复正常范围后才出现的肝功能指标异常，往往容易忽视或漏诊。因此确诊VHE时，在监测丙戊酸钠血药浓度和血氨水平的同时，必须连续监测肝功能指标，并在停止丙戊酸钠使用的同时，尽早开始护肝治疗。若患者出院后仍进行丙戊酸钠治疗，则需嘱患者定期监测肝功能情况。

综上所述，VHE是丙戊酸钠治疗时可出现的致命性的不良反应，发病机制不明，首发临床表现不一，临床症状及预后存在个体差异，这都对VHE的诊断和治疗带来很大的挑战，因此提高医务人员对VHE的警惕性非常重要。一旦确诊VHE，则需立即停止丙戊酸钠的使用，及时监测其血药浓度、血氨水平和肝功能指标并对症处理，此外还应警惕迟发性肝功能损伤的出现。