温阳散寒法治疗乳腺癌浅析

栾鑫源 ,杨雪

1天津市南开医院微创外科，中国 天津，300100；2★天津医科大学总医院肿瘤内科，中国 天津，300520。

在世界范围内，乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，也是导致女性癌症相关死亡的主要原因[1]。据估计，在我国，乳腺癌约占女性所有新发肿瘤的15%[2]。目前乳腺癌的治疗手段主要包括手术、放化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗。但是，中医中药是乳腺癌综合治疗中不可或缺的一部分。中医药在治疗乳腺癌术后并发症、对抗化疗耐药、降低放化疗毒副作用等方面起着重要作用，能提高患者的综合治疗效果及生活质量，延长患者生存[3-5] 。

南宋·陈自明在其所著《妇人大全良方》中首次提出“乳岩”之名。书中云：“若初起，内结小核，或如鳖、棋子，不赤不痛。积之岁月渐大，巉岩崩破如熟石榴，或内溃深洞，此属肝脾郁怒，气血亏损，名曰乳岩。”据书中描述的内容，此病相当于现代医学的乳腺癌。“乳头属肝，乳房属胃。胃与脾相连，乳岩一症，乃思虑挹郁，肝脾两伤，积想在心，所愿不得，志意不遂，经络枯涩，痰气郁结而成”[6]。因此，中医认为肝脾两脏与乳腺癌的发病密切相关，治疗上以疏肝解郁、养血健脾为主。在乳腺癌早期，多以逍遥散、归脾汤为基础加减应用。如《医学心悟·乳痈乳岩》记载：“乳岩初起，若用加味逍遥散，加味归脾汤，二方间服，亦可内消。”[7]

但是，关于乳腺癌的病机治法，部分医家提出了不同的见解，认为阳虚寒凝是乳腺癌发生的关键，温阳散寒是乳腺癌的基本治法。本文对温阳散寒法治疗乳腺癌的理论依据及现代基础、临床研究进行了简单总结，以期为临床应用温阳散寒法治疗乳腺癌提供了依据。

1.温阳散寒治疗乳腺癌的理论依据

《素问·阴阳应象大论》载：“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也。治病必求于本。”“善诊者，察色按脉，先别阴阳。”可见，阴阳失调是所有疾病发生发展的根本原因，辨别阴阳是疾病诊断及治疗的基础。《灵枢·百病始生》“积之始生，得寒乃成，厥乃成积”。“血，得温则行，得寒则凝”。可见，寒则积聚内生。现代医学认为肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。恶性肿瘤的一大特点就是细胞分化程度低，细胞增殖失去调控。《素问·阴阳应象大论》提出“阳化气，阴成形”。阴阳调控细胞的生长与分化，阳主分化而阴主生长。阳虚阴盛则细胞分化低下而生长旺盛，积块内生[8]。因此，阳虚阴盛在肿瘤的发生发展中起到了关键作用。

《疮疡经验全书》最早提出了乳腺癌“阴毒论”，书中“乳岩”篇指出“此毒阴极阳衰”，认为乳腺癌是机体阳气衰弱、阴寒内盛的结果。此外，清代王洪绪也认识到乳腺癌的发生与机体阴寒内盛有关，认为乳岩“症与瘰、恶核相若，是阴寒结痰”。

因此，温阳散寒法治疗包括乳腺癌在内的恶性肿瘤是有理论依据的。越来越多的温阳散寒方药被证实治疗恶性肿瘤效果确切[9]。许多医家也从多方面阐述了温阳法治疗乳腺癌的理论依据及临床体会[10,11]。

但是，温阳散寒法治疗恶性肿瘤，并非单纯“温阳”而忽视“痰、瘀、火、毒”。恶性肿瘤在局部积聚成块，为“有形之邪”。有形之邪，非痰即瘀。痰瘀内生与机体阳虚阴寒亦有关系。阳虚则阴分津血运行不畅，结为痰瘀，痰瘀日久则可化热伤阴。因此，恶性肿瘤以阳虚寒凝为本，痰凝、瘀血、热毒为阳虚寒凝产生的病理产物。乳腺癌治疗上需在温阳散寒的基础上，佐以化痰散瘀、清热解毒、疏肝解郁之品，温化寒痰、温阳散结。王洪绪也明确指出，治疗乳腺癌时要在阳和汤的基础上加土贝母化痰散结[12]。

2.温阳散寒法治疗乳腺癌的基础研究

2.1 单味中药

附子是温阳散寒的代表中药。附子多糖能诱导白血病HL-60细胞向粒细胞方向分化，提示温阳散寒法可能通过诱导细胞分化发挥治疗作用[8]。附子和土贝母是“十八反”的配伍，附子擅于温阳散寒，土贝母长于化痰。两者配伍可起到温化寒痰与散寒解毒的作用。附子水提物对乳腺癌MDA-MB-231和SKBR3细胞无增殖抑制作用，但是其可增强土贝母水提物对乳腺癌细胞的增殖抑制作用。此外，附子水提物可促进乳腺癌细胞的迁移，而附子与土贝母合用时却可以增强土贝母的迁移抑制作用[13]。土贝母的主要活性成分土贝母皂苷I和附子的主要活性成分乙酰苯甲酰乌头碱对乳腺癌细胞的增殖和迁移也有协同抑制作用[13]。这些研究提示我们温阳散寒中药对乳腺癌的抑制作用可能不是直接的，而是协同增强化痰等祛邪药物的抗肿瘤作用。这同时也体现了中药配伍的魅力。

温阳解表与温中散寒中药麻黄和天仙子的主要成分麻黄碱和山莨菪碱对人乳腺癌SKBR3细胞均具有抑制增殖的作用，均能将SKBR3细胞阻滞于G0/G1期。此外，麻黄碱尚具有较弱的诱导肿瘤细胞凋亡的作用[14]。《神农本草经》也记载麻黄能“破癥坚积聚”[15]。

2.2 代表方剂

2.2.1 温化胶囊

温化寒痰复方制剂温化胶囊由附子、土贝母、商陆、三七和壁虎组成[16]。温化胶囊对人早幼粒白血病、肝癌等多种恶性肿瘤有抑制作用[17]。温化胶囊对乳腺癌MCF-7和T-47D细胞株表现出明显的细胞毒作用，并将细胞阻滞于S期。配合作用于S期的细胞周期特异性药物5-氟脲嘧啶，可增强5-氟脲嘧啶抑制乳腺癌细胞增殖的作用[16,18]。

2.2.2 阳和汤

阳和汤出自《外科证治全生集》，方由熟地、肉桂、麻黄、鹿角胶、白芥子、姜炭、生甘草组成，具有温阳散寒、通络散结的功效。

实验研究证实阳和汤通过抑制乳腺癌细胞增殖[19-21]、诱导肿瘤细胞凋亡[22]、抑制肿瘤细胞侵袭转移[23]、抑制乳腺癌干细胞[24]等发挥抗乳腺癌的作用。同时有研究指出阳和汤对ER（-）的MDA-MB-231细胞的抑制和杀伤作用比ER（+）的MCF-7细胞要强[20]。

2.2.3 阳和化岩汤

阳和化岩汤出自清代高思敬所撰《外科医镜》，主治乳腺癌。阳和化岩汤由鹿角胶、土贝、白芥子、甘草、上桂、炮姜炭、麻黄、胡桃肉组成，全方具有温阳化痰的功效。

阳和化岩汤能够抑制乳腺癌癌前病变，降低实验动物乳腺癌的发生率[26-29]，其机制可能与阳和化岩汤调控细胞凋亡相关蛋白的表达及MAPK/ERK、PI3K/AKT通路相关[27,29]。这提示阳和化岩汤适于乳腺癌高危人群的预防治疗。

此外，阳和化岩汤能够抑制乳腺癌SKBR3细胞株中HER-2，p-Akt蛋白及mRNA的表达[30]。同时，阳和化岩汤能有效抑制乳腺癌SKBR3细胞裸鼠荷瘤模型微淋巴管生成，其机制可能与有效抑制PI3K/Akt交互调控通路活化有关[31]。阳和化岩汤也能有效抑制血管生成，并能进一步增强曲妥珠单抗的疗效[32,33]。

2.2.4 其他复方

王湛等发现温阳法中药复方能够明显抑制乳腺癌MCF-7细胞生长，并且可将乳腺癌MCF-7细胞周期阻滞于S期。同时，温阳法中药复方通过调控MMP-2/TIMP-2平衡抑制乳腺癌细胞侵袭转移[34]。

3.温阳散寒法治疗乳腺癌的临床研究

3.1 阳和汤

阳和汤联合化疗可提高晚期乳腺癌患者的生存质量，同时减少化疗的不良反应[35]。原因可能为阳和汤能改善乳腺癌患者化疗期间的免疫功能[36]。乳腺癌骨转移患者在西药治疗的基础上应用加味阳和汤有助于增强疗效，改善患者生活质量，控制疼痛[37-39]。此外，阳和汤加减也被用于治疗乳腺癌术后上肢肿胀[40]。

3.2 阳和化岩汤

阳和化岩汤联合化疗可以显著改善乳腺癌患者细胞免疫功能，降低血清肿瘤标记物水平，提高患者生活质量，减轻化疗导致的毒副反应[41]。

3.3 阳和散结汤

天津医科大学的吴雄志教授创立的验方“阳和散结汤”是由阳和汤加减化裁而来。阳和散结汤由蜜麻黄、肉桂、姜炭、甘草、鹿角霜、淫羊藿、牛膝、瓜蒌、浙贝母、醋商陆、柏子仁、醋青皮、橘叶、川楝子、三七、蒲公英组成，主治乳腺癌、乳腺增生等各种乳腺占位，效果确切。阳和散结汤体现了吴雄志教授对乳腺癌病位（太阳、少阴）、病因（少阴虚寒，肝气郁结，痰瘀互结）准确认识[42]。

4.讨论

阴阳失衡是所有疾病发生发展的根本原因，而阳虚阴盛在包括乳腺癌在内的恶性肿瘤的发生发展中起到了关键作用。当代对乳腺癌证型分析也发现乳腺癌患者手术前后均以阳气虚为主，且阳气虚患者中Her-2阳性表达率较高，恶性程度高[43]。但乳腺癌并非单纯虚证，而是因虚致实，因实更虚，虚实夹杂的过程，本虚标实。对中医药治疗乳腺癌的临床研究文献分析也发现乳腺癌术前中医辨证分型分布频率较高的为肝郁型(100%)、痰瘀毒热型(100%)和气血两虚型(56.92%)，而益气健脾法、补血养阴法、清热解毒法和理气解郁法是常用的治法，四种治法共占所有治法的68.96%[44]。可见，肝郁及痰瘀毒热在乳腺癌的发生发展中也非常重要。

乳腺癌患者或多或少存在情绪异常，多表现为焦虑、抑郁状态，符合中医肝气郁结的表现。肝郁患者可能存在植物神经功能紊乱，表现为交感神经偏亢，副交感神经不活跃[45]。女性体内激素水平与乳腺癌的发生发展密切相关[46,47]，而“肝气郁结”可能通过影响雄激素、雌激素、泌乳素等激素代谢进而影响乳腺癌的发生。首先，肝郁证女性患者血清中睾酮、雌激素和泌乳素的水平均明显高于对照组[48]。其次，泌乳素水平升高被认为是肝郁患者的特征性指标，而疏肝解郁方药可降低血中泌乳素水平[49]。此外，多种激素的灭活主要在肝脏进行，肝郁证患者的肝脏灭活功能是否受损仍未可知。因此，疏肝解郁、调畅情志对乳腺癌的治疗也非常重要。《素问·生气通天论》曰：“阳气者，精则养神，柔则养筋。”，机体阳气充沛，温养精神、筋肉，则精神爽慧、筋肉柔和[50]。相反，阳气虚弱则可能精神失养，导致情志异常。因此，虽然疏肝解郁是乳腺癌最常用的治法，但是笔者认为疏肝解郁方药功效的发挥离不开温阳散寒之基。温阳散寒不仅能驱散寒凝，亦能调节情志，提高乳腺癌治疗的效果。

痰瘀是肿瘤形成的关键，痰瘀既是病理产物，又是致病因素。朱丹溪说：“诸病多因痰而生，凡人身，上中下有块者多是痰。”高秉钧《疡科心得集》也指出：“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血，浊气痰滞而成。”“病痰饮者，当以温阳和之”是张仲景提出的治疗痰饮病的治疗原则。“以温药和之”指出了治疗痰饮时温药不可或缺的地位。盖饮为阴邪，得寒则聚，得温则行。温药能发越阳气，阳气之温煦、激发、推动作用有助于血液及津液的运行。因此，化痰散结、活血化瘀方药功效的发挥依然离不开温阳散寒之基。

现代医学根据雌孕激素受体（ER/PR）、人表皮生长因子受体-2（HER2）、肿瘤细胞增殖指数（Ki-67）的表达情况将乳腺癌分为4型：luminal A型、luminal B型、HER2过表达型和三阴性型。乳腺癌中医辨证分型与分子分型确实存在相关性。有研究发现在Luminal A型患者中，肝郁气滞型患者比例最高；在基底细胞样型患者中，热毒内蕴型患者比例最高；Her-2过表达型患者中，气血两虚型患者比例最高[51]。研究发现阳和汤对ER阴性的乳腺癌细胞的抑制效果强于ER阳性的乳腺癌细胞[20]，这一发现提示阳和汤甚至说温阳散寒方药可能对某一分子分型的乳腺癌患者更有效。但事实是否如此仍需大量的基础及临床研究证实。

阳虚寒凝、肝郁气滞均可导致机体气机不畅，无法推动水液、阴血正常运行，导致痰凝、血瘀内生，痰瘀日久可化热成毒。因此，恶性肿瘤以阳虚寒凝为本，痰凝、瘀血、热毒为阳虚寒凝产生的病理产物。虽然我们强调阳虚阴盛在乳腺癌发生发展中的关键作用，但“痰、瘀、火、毒”等内生实邪及情志调畅亦非常重要。因此，乳腺癌的治疗需在辨证论治的基础上，以温阳散寒为主，佐以化痰散瘀、清热解毒、疏肝解郁之品，虚实兼顾，形气神同调。

5.小结

本文浅述了温阳散寒法治疗乳腺癌的理论依据及现代基础、临床研究，为临床应用温阳散寒法治疗乳腺癌提供了依据。但温阳散寒法治疗乳腺癌仍缺乏深入、系统的研究，还有很多问题需要解答。温阳散寒中药及温阳散寒处方的作用靶点及作用机制需要进一步研究。只有真正回答了这些问题，才能更精准使用温阳散寒方药，提高乳腺癌的治疗效果。