恶性卵巢甲状腺肿的诊治进展

陈欣，郎景和，刘海元

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

卵巢甲状腺肿(struma ovarii，SO)是一种少见的卵巢单胚层畸胎瘤，主要(超过50%)或完全由甲状腺组织构成[1]，占所有卵巢肿瘤的0.5%～1%、卵巢畸胎瘤的5%[2-3]。而对于甲状腺组织不足50%，但甲状腺组织在组织学上或生物学上表现恶性的畸胎瘤，也被认为是卵巢甲状腺肿[4-5]。恶性卵巢甲状腺肿(malignant struma ovarii，MSO)占卵巢甲状腺肿5%～10%，多指符合恶性甲状腺肿瘤诊断标准(组织学恶性)或有远处侵袭转移表现(生物学恶性)的卵巢甲状腺肿[6]，目前报道不足300例[7]。过去文献中常误用恶性卵巢甲状腺肿描述卵巢甲状腺类癌或髓样癌，故有学者认为“起源于卵巢的甲状腺型癌(thyroid-type carcinoma originating in struma ovarii)”更为准确[4]。本文就MSO的临床特征、病理特征、影像学特征、治疗及预后等方面作综述，以期提高对MSO的认识，从而为临床工作提供帮助。

一、临床特征

MSO好发于40～50岁女性，文献报道年龄12～79岁不等，平均年龄43岁，中位年龄48岁[7-9]。MSO早期通常缺乏特异性临床症状，最常见的症状为盆腔包块、腹痛及月经紊乱[9]。绝大多数MSO为单侧，左侧多于右侧[9-10]，7%为双侧[1]；CA125多在正常范围内，仅35%患者合并CA125升高[7]；约17%的人合并假梅格思综合征(pseudo Meigs syndrome)，表现腹水、胸水和CA125升高，这类患者常因腹水和包块而出现下腹胀痛、食欲差、腹围增加，症状类似于晚期卵巢癌，但腹水中很少发现肿瘤细胞[3]。约9%的MSO患者同时伴有原发性颈部甲状腺癌[7]。MSO合并甲状腺机能亢进约占5%～8%[3，9]，具体机制不明，但可能与颈部甲状腺导致的甲状腺机能亢进机制不同[11]。

MSO与其他卵巢恶性肿瘤的生物学行为相似。MSO可通过淋巴系统转移至盆腔或腹主动脉旁淋巴结，可直接种植于大网膜、腹腔和对侧卵巢，可通过血行转移至骨、脑、肺和肝脏[12-13]。有文献报道，粘连、腹水(≥1 L)、卵巢浆膜破损(包括囊肿剔除)及甲状腺成分的大小(非卵巢畸胎瘤大小)可预测MSO的恶性行为[1，14]。

二、病理特征及分子遗传学

大体上，MSO肿瘤大小(10.5±4.7)cm[15]。肿瘤通常为褐色或绿褐色，主要为固体和胶质，有些表现为包含棕色或绿色凝胶状液体的单房或多房囊肿。转移或种植病灶的大体特征与原发肿瘤不同，多为固体结节，没有特征性的褐色、绿褐色、胶质及甲状腺样外观[11]。

恶性卵巢甲状腺肿通常起源于甲状腺肿或包含甲状腺组织的成熟囊性畸胎瘤[16]。镜下，48%为单纯甲状腺肿，无其他生殖细胞成分，48%合并成熟性囊性畸胎瘤，4%合并粘液瘤[16]。13%的MSO对侧合并无甲状腺成分的畸胎瘤[1]。文献中报道的病理类型有：乳头状癌(包括滤泡亚型)、滤泡状癌(包括嗜酸细胞亚型、透明细胞亚型和高度分化的卵巢来源的滤泡癌(highly differentiated follicular carcinoma of ovarian origin，HDFCO))、岛状癌和未分化癌[16]。70%为乳头状癌，其中44%为典型的乳头状癌，26%为乳头状癌滤泡亚型[4，8]。滤泡状癌约占30%[7，17]。诊断主要依靠术后病理，术中冰冻病理不完全准确[6]。

卵巢恶性甲状腺肿尚无统一的诊断标准，目前多采用颈部甲状腺癌的标准。乳头状癌诊断标准包括不规则的毛玻璃样重叠核、沿纤维血管核心形成乳头状结构、血管侵犯等[4]。砂粒体高度提示恶性诊断[4，17]。乳头状癌滤泡亚型与典型的乳头状癌细胞核特征相同，但缺乏乳头结构[17]。滤泡状癌分化程度不一，分化好的滤泡状癌的诊断较乳头状癌困难[11]。包膜侵犯是诊断颈部甲状腺滤泡癌非常重要的标准，而在卵巢病灶中，常常缺乏包膜，故侵犯周围卵巢组织、血管侵犯和转移就是非常重要的诊断证据[4，17]。腹膜甲状腺肿(peritoneal strumosis)或转移性甲状腺肿(metastatic struma ovarii)在文献中常用来描述镜下呈良性特征的卵巢甲状腺肿腹腔种植[4]。Roth等[4]认为这是一种低度恶性的肿瘤，并将其定义为高度分化的卵巢来源的滤泡癌(HDFCO)。HDFCO镜下表现良性组织学特征，需发生卵巢外转移时才能诊断[4-5]。

免疫组化方面，甲状腺球蛋白和甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor，TTF-1)阳性有助于诊断。人骨髓内皮细胞标记物(HBME-1)、CK-19和CD56可以有助于乳头状卵巢甲状腺癌的诊断[10]。

组织学恶性并不等于生物学恶性[1，4]。绝大多数卵巢甲状腺型癌并没有临床恶性行为，而组织学上良性的卵巢甲状腺肿可出现卵巢外转移。Shaco-Levy等[18]研究发现，大滤泡结构和缺乏纤维化在具有恶性生物学行为卵巢甲状腺肿中更常见，而小梁结构与良性生物学行为有关。预测不良预后的病理因素包括：肿瘤直径≥10 cm、甲状腺肿成分超过80%、广泛乳头状癌，尤其是伴有坏死、每10个高倍视野≥5个有丝分裂及细胞异型性明显[18]。17%的病例发生血管侵袭[15]。

恶性卵巢甲状腺肿与分化型甲状腺癌有相似的分子遗传异常[19]。已被报道的MSO分子遗传学异常包括BRAF(V600E、K601E、TV599-600M、G469A)、HRAS、NRAS、KRAS基因的点突变、ret/PTC基因重排及PTEN区域杂合性丢失[10，20]。在颈部甲状腺癌中，NRAS基因突变可能与淋巴结转移及远处转移有关[20]，而BRAF基因V600E位点的突变是预后的不利因素[10]。在卵巢恶性甲状腺肿，目前尚无分子遗传学异常与临床特征的研究。有学者认为对于MSO应检查是否存在与侵袭性和预后相关的基因点突变，比如BRAF和NRAS，有助于后续治疗的选择[20]。

三、影像学特征

传统的影像学诊断卵巢甲状腺肿的价值有限。卵巢甲状腺肿超声检查表现为非特异性囊实性混杂中低回声光团。彩色多普勒上肿瘤的高血管中心部分有大量低阻血流被认为是一个典型表现[21]。CT下表现为密度不同的分叶状囊性肿物，包含实性成分。半数以上病例在分隔或囊壁上存在钙化。实性部分的增强情况取决于甲状腺组织的含量[3，17，22]。MRI上卵巢甲状腺肿常为伴有实性成分的分叶状多房肿物，典型表现包括多发囊内实性部分，代表甲状腺组织，在T2加权像上低信号强度，T1加权像上中等信号强度；此外，由于甲状腺球蛋白和甲状腺素的凝集状况不同，MRI上的信号强度多变也是特征之一[23]。 I131和I123全身扫描有助于诊断卵巢甲状腺肿合并高甲状腺素血症[21-22]。通过传统影像学检查来进一步鉴别良性和恶性卵巢甲状腺肿更加困难，恶性卵巢甲状腺肿没有特异性影响特征[23]。肿瘤内存在不规则软组织成分或不规则软组织侵袭性生长穿过肿瘤壁可能提示恶性[23]。

四、鉴别诊断

恶性卵巢甲状腺肿需与其他卵巢原发肿瘤，比如颗粒细胞瘤、Brenner瘤、乳头状浆液性囊腺瘤或囊腺癌鉴别。颗粒细胞瘤或Brenner瘤可合并成熟性囊性畸胎瘤，同时可以出现带沟槽核的微滤泡或假管状结构，类似乳头状癌或乳头状癌滤泡亚型。乳头状浆液性囊腺瘤或囊腺癌中乳头结构和砂粒体也易与乳头状癌混淆，大部分病例通过细胞学特征和典型的甲状腺滤泡可以诊断，同时，结合甲状腺球蛋白、TTF-1、Inhibin、WT-1和CA125免疫组化也有助于诊断[11]。卵巢恶性甲状腺肿需与甲状腺癌卵巢转移鉴别。甲状腺癌卵巢转移极为罕见，仅有2例报道[17]。详细的病史和检查有助于诊断。

五、治疗

由于MSO的罕见性，目前无统一的治疗方案。目前治疗以手术为主，具体手术方式包括：囊肿剔除术、患侧附件切除、全子宫双附件切除、肿瘤细胞减灭术等。MSO常为术后诊断，许多患者的初次手术未行分期，术后需接受辅助治疗。辅助治疗包括甲状腺切除术+放射性碘消融、放疗及化疗。

甲状腺全切术+放射性碘消融：甲状腺切除有助于除外原发性甲状腺癌转移至卵巢，同时防止因I131优先进入正常甲状腺组织减弱疗效。虽然甲状腺切除需要终身甲状腺素补充治疗，但可抑制促甲状腺素对残留肿瘤细胞的刺激，同时便于血清甲状腺球蛋白作为肿瘤标记物用于随访，提高随访中I131全身显像对复发灶或远处转移的灵敏度[19]。绝经期前女性需衡量I131益处和可能导致卵巢功能早衰的风险[8，22]。

化疗方案包括紫杉醇+卡铂、依托泊苷、氟尿嘧啶、阿霉素、长春新碱等[16，24]，多为经验性化疗。放疗可用于广泛转移的患者的姑息治疗及对I131消融无反应的患者[12]。因病例数极少，无法评估其有效性。

Yassa等[8]将MSO患者分为低危型及高危型。低危型指病灶局限于卵巢，直径小于2 cm，没有不良的组织学因素；而肿瘤直径超过2 cm、病灶超出卵巢、出现转移或组织学更有侵袭性者则为高危型。高危型患者术后宜行甲状腺全切术+放射性碘消融。对于低危型患者，术后可口服甲状腺素，定期行影像学及血清甲状腺球蛋白监测。而对于有生育要求的年轻女性，如果影像学及盆腔手术评估无卵巢外病灶，患侧附件切除为最合适的手术方式。如果术后有残余肿瘤，建议继续行甲状腺切除+I131治疗[8]。一些学者认为对于没有生育要求的患者，应行卵巢癌分期术，包括腹腔冲洗液、全子宫双附件切除、淋巴结清扫来明确为卵巢来源甲状腺肿，术后辅以甲状腺切除及放射性碘消融来预防复发[1]。而Jean等[9]将MSO视为一种甲状腺癌，进而提出“综合治疗”的概念。年轻女性可考虑保留生育功能；绝经后女性建议行子宫双附件切除的全面分期手术。术后建议行甲状腺切除+I131治疗，来降低局部及远期复发。

但随着MSO病例的逐渐增多及大型数据库的出现，一些学者们发现即使术后无辅助治疗，MSO预后仍然良好[7]。故有学者提出对MSO是否有过度治疗的问题。对于没有转移的分化好的MSO，可仅行手术治疗，不推荐预防性甲状腺切除及I131治疗[25]。甲状腺切除+I131治疗主要用于转移、复发或同时存在原发甲状腺肿瘤的患者[25]。

六、预后

目前认为卵巢恶性甲状腺肿预后良好，但死亡率不低于颈部甲状腺癌[12]。文献报道5年生存率96.7%，10年生存率89.0%～94.3%，25年生存率分别为84%[1，8]。报道的复发率从7.5%～35%不等[9]。平均复发时间4～6年，最短4个月，最长16年[9]。复发和转移与MSO的组织学类型有关，滤泡型高于乳头状癌[9]，但乳头状癌(平均4年)复发早于滤泡状癌(平均11年)[1]。术后无继续治疗的患者复发率升高，可达21.4%[8-9]。MSO转移发生率为5%～27%不等[9,17]，2/3的转移发生于MSO复发时，而非初次诊断[9]。滤泡状癌更容易向肺、肝和中枢神经系统等远处器官转移，乳头状癌常侵及腹腔、淋巴结[13，16]，但尚未有转移至甲状腺的报道[18]。

目前无标准随访方法，文献推荐随访10年，随访手段包括甲状腺球蛋白[8-9]、血清甲状腺球蛋白结合I131全身扫描等[9，17]。MSO患者发生进展性甲状腺癌的风险较高[7，26]，并且合并颈部甲状腺癌患者中仅33%局限在甲状腺[7]，故此类患者宜行定期甲状腺检查，尽早处理。

MSO 是组织学上或者生物学上恶性的卵巢甲状腺肿。临床特征缺乏特异性，术前诊断困难。治疗上无统一规范，手术治疗为主，对于复发、转移的患者可考虑辅助甲状腺切除+I131治疗。随着分子遗传学的发展，未来的治疗将更加个体化。