肺结核合并肺部真菌感染的临床特点及危险因素

郭颖 何花贞 孙征

(胜利石油管理局有限公司胜利医院 1结核科，山东 东营 257055；2检验科)

肺结核占全部结核病的80%～90%〔1～3〕，虽然治疗时间较长，但超过95%的病例可以治愈，复发率仅为2%左右〔4,5〕。肺部真菌感染是在机体免疫功能受损时引起的〔6〕。近年来，广泛使用的广谱强效抗生素和糖皮质激素(GCs)、多种疾病如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、糖尿病(DM)、慢性肾病(CKD)、恶性肿瘤和侵入性操作，包括气管切开术、机械通气、静脉穿刺、中心静脉导管(CVC)和支气管镜检查等均导致机会性病原体感染的发病率逐年增加〔7〕。因此，肺部真菌感染已成为肺结核患者的常见并发症。肺部真菌感染在影像学检查中呈多形性，没有明显的特异性症状和体征，容易漏诊或误诊。本研究旨在探讨肺部真菌感染的临床特征和危险因素。

1 对象与方法

1.1对象 2014年1月至2017年1月在胜利石油管理局胜利医院接受治疗的肺结核患者1 060例， 其中单纯肺结核患者924例，男533例，女391例，年龄16～96〔平均(53.67±13.42)〕岁；136例肺结核并发肺部真菌感染患者，经连续3次痰液和(或)支气管肺泡灌洗液(BALF)涂片和真菌菌株分离出细菌培养物，诊断为真菌菌丝，其中男113例，女23例，年龄17～86〔平均(59.38±11.29)〕岁。

1.2诊断 肺结核诊断依据中华医学会2001年肺结核诊治指南〔8〕。肺部真菌感染的诊断基于以下病理学和微生物学证据：(1)阳性肺组织病理学或阳性血培养可确诊；(2)从3次连续的痰和(或)BALF涂片中发现真菌菌丝，并同时得到以下结果： ①支持肺结核诊断的肺结核和(或)实验室检查的症状和体征，包括纯化蛋白衍生物(PPD)、红细胞沉降率(ESR)、结核抗体(TBAB)、痰抗酸染色和痰培养;②胸部影像学检查发现新的渗出性病变爆发或相对特殊的特征，包括圆形阴影边缘，半透明的晕圈或半月形半透明区域，周围肺野有单个或多个结节，常伴有空洞形成； ③存在导致真菌感染的诱因，包括长期使用广谱抗生素、免疫抑制剂、GCs。

1.3数据采集 收集患者的基本信息，包括姓名、性别、年龄、住院天数、诊断等。收集临床资料，包括肺部疾病诊断、病程、并发症及相关治疗。实验室检查和X线检查的结果，包括PPD、ESR、痰液/血清/胸腔积液结核抗体、痰抗酸染色、痰涂片、血/痰培养、肝功能和胸部X线和胸部CT结果。

1.4统计学分析 采用SPSS19.0软件进行F检验、χ2检验和Logistic回归分析。

2 结 果

2.1肺部真菌感染患者真菌类型分布 136例肺结核并发真菌感染病例中，分离并培养了173株真菌。其中白色念珠菌最常见〔104例(76.5%)〕，其次是光滑念珠菌〔14例(10.3%)〕、热带假丝酵母菌〔10例(8.8%)〕、克鲁氏假丝酵母菌〔4例(2.9%)〕、法莫他假丝酵母菌〔1例(0.4%)〕、副酵母菌〔1例(0.4%)〕、黄曲霉〔1例(0.4%)〕、新型隐球菌〔1例(0.4%)〕。

2.2非肺部真菌感染与肺部真菌感染患者症状和体征比较 与无肺部真菌感染患者相比，除了盗汗和胸痛外，肺结核合并肺部真菌感染患者的所有症状发生率增加，仅咯血、咯痰和呼吸困难差异有统计学意义(均P<0.05)，湿啰音患者比例明显高于无肺部真菌感染患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3两组实验室检查和胸部X线比较 肺部真菌感染患者抗酸染色阳性率〔45例(33.1%)〕，明显低于无肺部真菌感染患者〔516例(55.8%)，χ2=14.45,P<0.01〕。 与无肺部真菌感染患者肺部病变范围〔<1个肺叶424例(45.9%)，1～2个肺叶326例(35.3%)，≥3个肺叶174例(18.8%)〕相比，肺部真菌感染患者具有多部位病变(≥3个肺叶)的患者比例〔60例(44.1%)〕更高(P<0.05)，<1个肺叶〔32例(23.5%)〕比例更低(P<0.05)；1～2个肺叶〔44例(32.4%)〕比例无显著差异(P>0.05)。

2.4肺部真菌感染危险因素分析 单因素分析显示，年龄、病程、再次治疗、长期广谱强效抗生素和GCs应用、继发性肺结核与肺部真菌感染显著相关(均P<0.05)。 见表2。多变量Logistic分析显示病程、广谱抗生素和GCs长期应用是肺部真菌感染的独立危险因素(均P<0.05)。见表3。

表1 两组症状和体征比较〔n(%)〕

表2 肺部真菌感染危险因素单因素分析(n)

续表2 肺部真菌感染危险因素单因素分析(n)

表3 肺真菌感染危险因素的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

近年来，随着AIDS、DM、CKD、恶性肿瘤等各种免疫缺陷病的发病率增加及各种侵入性操作的广泛应用，真菌感染的发病率呈上升趋势〔9,10〕。真菌分为自身致病的致病病原体和仅在特定条件下致病的机会病原体。肺部真菌感染是由机会性病原体引起的。肺结核患者的肺部真菌感染主要由念珠菌引起，其中白色念珠菌占所有真菌感染的80%～90%〔11〕。近年来，随着抗白色念珠菌药物使用量的增加，白色念珠菌感染率与之前相比明显降低。然而，非白色念珠菌感染，包括光滑念珠菌和热带假丝酵母大量增加〔12〕。白色念珠菌不仅是人体正常的菌群之一，而且还寄生在人体皮肤、口腔、上呼吸道黏膜、胃肠道。当人体的免疫功能受损时，很容易引起念珠菌病。由于病程长，治疗时间长，肺结核患者的呼吸防御能力下降，为机会性病原体的繁殖和生长提供了有利条件〔13〕。

肺结核合并真菌感染的临床表现不具有特异性。本研究结果与Zhang〔14〕的研究结果一致。 导致咯血发生率增加主要是由于肺结核合并真菌感染后肺内病变范围广泛，并伴有多肺段(叶)。 由于真菌毒素和蛋白酶溶解和侵蚀血管壁发生咯血。 但是，以上所有症状和体征都不具有特征性〔15〕，包括支气管扩张症和肺癌在内的各种肺部疾病也可引起这些症状和体征。肺结核合并真菌感染患者痰涂片抗酸染色阳性率降低。主要是由于霉菌毒素抑制结核分枝杆菌，导致形态学改变和抗酸活性降低，增加了抗酸染色的阴性率〔16〕。与没有真菌感染的患者相比，肺部真菌感染患者的病变范围更广。

长期使用强效广谱抗生素和GC是肺部真菌感染的常见原因之一〔17〕。人体内存在多种正常菌群，保持动态平衡。但是，一旦平衡被打破，它们可能会导致包括真菌感染在内的多种疾病。在临床实践中，在结核病患者的治疗中，不仅使用抗结核药物而且会使用抗生素，因为肺结核患者常伴有其他细菌感染。长期反复使用广谱抗生素会导致正常菌群失衡，导致机会性病原体(包括真菌)的生长。此外，广谱抗生素长期反复使用会引起肠道菌群失调，减少肠道维生素B合成和蛋白质代谢〔18〕。因此，组织修复的能力降低，为真菌黏附和穿透组织提供了有利条件。此外，包括第三代头孢菌素、氨基糖苷类和大环内酯类在内的一些抗生素可导致宿主粒细胞的吞噬功能下降，导致真菌感染〔19〕。GC在免疫过程中抑制炎症反应和补体的产生。因此，导致患者的正常免疫功能受损〔20〕。

综上，肺部真菌感染患者的症状、体征和检查结果不具有特征性，容易造成漏诊或误诊。如果抗结核治疗后病情无显著改善，患者具有肺结核持续时间长和(或)长期应用广谱强效抗生素和(或)GCs等危险因素，则应考虑肺部真菌感染。