等效剂量法评价舒芬太尼复合纳布啡用于妇科腹腔镜手术后自控镇痛效果

孙振涛，朱泽飞，朱琳，朱娜娜，向导，王宁，曹亚楠，韩雪萍

腹腔镜手术因其切口小、创伤小被广泛应用于妇科良、恶性疾病的治疗中，Lovatsis等［1］报道腹腔镜手术后的重度疼痛发生率可达10%，术后疼痛控制不好，会影响患者的主观体验和舒适度，从而延长住院时间，延缓术后康复，不利于快速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的开展。因此，妇科腹腔镜手术后的疼痛管理十分重要。术后静脉自控镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）操作方便，患者可以根据疼痛与否自控追加镇痛药物，安全性高，广泛用于术后镇痛［2］。舒芬太尼是一种µ受体激动剂，镇痛效能强，常用于各类患者的PCIA。但其不良反应发生率高，如恶心呕吐，皮肤瘙痒，尿潴留及呼吸抑制等［3］。纳布啡是一种阿片受体激动-拮抗剂，其对κ受体完全激动，对µ受体具有部分拮抗作用，两者联用符合多模式镇痛。本研究拟评价舒芬太尼复合纳布啡用于腹腔镜下子宫全切术患者PCIA的安全性和有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2018年1月—5月我院因良性疾病拟行腹腔镜子宫全切术且要求行PCIA的患者。本研究已在中国临床试验注册中心注册（注册编号ChiCTR1800014603），已获医院医学伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。纳入标准：年龄18～65岁，美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级，体质量指数（BMI）18～25 kg/m2。排除标准：（1）对阿片类药物过敏或近期使用阿片类药物。（2）有呼吸、循环和消化系统疾病病史。（3）患有精神疾病。（4）不能理解视觉模拟评分（VAS）。（5）不会使用PCIA者。

1.2 方法 所有患者均无术前用药，入室后建立静脉通路，常规监测心电图（ECG）、无创血压（NBP）、呼气末二氧化碳分压（PetCO2）、血氧饱和度（SpO2）、脑电双频指数（BIS）等。将180例患者按随机数字表法随机分为3组（n=60）：舒芬太尼组（S组）、纳布啡组（N组）和舒芬太尼复合纳布啡组（NS组）。患者采用依托咪酯-舒芬太尼-顺式阿曲库铵诱导，置入喉罩，术中丙泊酚-瑞芬太尼-七氟醚维持BIS值40～60，气腹压维持在12～15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。呼吸参数：潮气量 6～8 mL/kg，呼吸频率 12～15 次/min，吸呼比 1∶2，维持PetCO235～45 mmHg。所有手术由同一组医生完成。术毕入麻醉术后恢复室，待自主呼吸恢复，可按指令睁眼、张口，拔除喉罩，给予PCIA，PCIA的总量为100 mL，负荷剂量为5 mL，自控追加剂量为0.5 mL，锁定间隔时间15 min，持续输注量2 mL/h。S组患者PCIA舒芬太尼2µg/kg+托烷司琼10 mg+生理盐水配至100 mL。N组患者PCIA纳布啡2 mg/kg+托烷司琼10 mg+生理盐水配至100 mL。NS组PCIA舒芬太尼1µg/kg+纳布啡1 mg/kg+托烷司琼10 mg+生理盐水配至100 mL。

1.3 观察指标 由专人进行随访，随访者不知道PCIA的配制药物及剂量。记录术后4 h（T1）、8 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）的VAS评分和Ramsay镇静评分，PCIA使用完毕时的有效按压次数，镇痛药物补救总量，止吐药追加总量以及不良反应（恶心呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制）发生情况。VAS评分：用一条10 cm的线段代表疼痛程度，横线的一端为0，表示无痛，另一端为10，表示剧痛无法忍受，由患者在线段上标出最符合其疼痛程度的位置，即为该患者的疼痛评分。Ramsay评分：1分为不安静，烦躁；2分为安静合作；3分为嗜睡，听从指令；4分为睡眠状态能被唤醒；5分为呼唤反应迟钝；6分为深睡，呼唤不醒。呼吸抑制定义为呼吸频率＜10次/min。

1.4 不良事件处理 镇痛效果不满意，VAS≥4分时，静脉注射止痛药物曲马多，发生恶心呕吐时，追加托烷司琼。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，3组间比较采用单因素方差分析，采用LSD-t法进行组间多重比较，重复测量数据的组间比较采用重复测量设计的方差分析。不符合正态分布的采用M（P25，P75）表示，3组间比较采用秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较 3组患者年龄、BMI、ASA分级、手术时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 镇痛效果比较 3组患者各个时间点VAS评分组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者Ramsay镇静评分在各个时间点组间比较，N组均高于S组和NS组（P＜0.05），S组和NS组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。PCIA按压次数，S组大于N组和NS组（P＜0.05），N组和NS组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3组均未追加补救止痛药物。见表2。

2.3 不良反应发生情况 S组恶心呕吐发生率高于N组（P=0.015），而S组、N组与NS组比较差异无统计学意义（P＞0.0167）。3组均未发生呼吸抑制和皮肤瘙痒。S组托烷司琼追加剂量大于N组和NS组（P＜0.05），N组和NS组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

Tab.1 Comparison of general data between three groups表1 3组患者一般情况比较 （n=60）

Tab.2 Comparison of VAS score,Ramsay score and PCIA pressing times between three groups表2 3组患者各个时刻VAS、Ramsay评分、PCIA按压次数的比较 （n=60，±s）

Tab.2 Comparison of VAS score,Ramsay score and PCIA pressing times between three groups表2 3组患者各个时刻VAS、Ramsay评分、PCIA按压次数的比较 （n=60，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；VAS评分：F时间=132.151＊＊，F处理=0.685，F交互=0.823；Ramsay评分：F时间=379.498＊＊，F处理=13.954＊＊，F交互=67.042＊＊；a与S组比较，b与N组比较，P＜0.05

T3 2.10±0.30 2.20±0.40 2.18±0.39 1.271组别S组N组NS组F VAS评分（分）Ramsay评分（分）T1 2.67±0.48 2.78±0.42 2.70±0.46 1.062 T2 2.37±0.49 2.38±0.49 2.45±0.50 0.481 T4 2.03±0.37 2.03±0.26 2.00±0.37 0.198 F F 39.820＊＊50.985＊＊49.815＊＊T1 3.30±0.46 3.72±0.45a 3.38±0.49b 13.249＊＊T2 2.80±0.40 3.55±0.50a 2.68±0.47b 62.756＊＊T3 2.35±0.48 3.23±0.60a 2.32±0.47b 60.599＊＊T4 2.20±0.42 3.05±0.47a 2.25±0.44b 68.953＊＊198.357＊＊67.125＊＊236.673＊＊PCIA按压次数（次）12.15±2.82 2.83±1.34a 2.32±1.71a 434.276＊＊

3 讨论

妇科腔镜手术的疼痛除了小切口直接导致的疼痛外，CO2气腹带来的影响更为明显，这种疼痛机制认为是气腹后腹膜的急性扩张，腹膜小血管撕裂，神经牵拉创伤，腹膜表面碳酸形成以及腹膜炎所致［4］，而这种手术所致的疼痛不利于患者的早日康复。因此合理使用镇痛药物控制术后疼痛、提高患者的镇痛质量尤为重要。

目前，阿片类药物是术后镇痛的常用药物。舒芬太尼由于其起效快，镇痛效能强，是目前PCIA中应用最广泛的阿片类药物［5］。但大剂量舒芬太尼在减轻患者疼痛的同时，其不良反应也十分明显［3］。纳布啡是新型阿片受体激动-拮抗剂，其对κ受体完全激动，起效快，抑制内脏痛效果显著；对µ受体具有部分拮抗作用，用于术后镇痛时呼吸抑制、恶心呕吐及皮肤瘙痒等不良反应发生率较低［6］。舒芬太尼在PCIA中的常用剂量为2µg/kg，其与吗啡的镇痛效价比为1 000∶1，而纳布啡镇痛效果与吗啡相当［7］，因此本研究3组镇痛药物按等效剂量配制，S组舒芬太尼2µg/kg与N组纳布啡2 mg/kg等效，且均与NS组舒芬太尼1µg/kg+纳布啡1 mg/kg等效。

研究中虽然3组患者VAS评分无差异，但舒芬太尼组PCIA按压次数大于纳布啡组，提示患者需要更多剂量的舒芬太尼才能达到等效剂量下纳布啡的镇痛效果［8］，这可能与纳布啡完全激动κ受体，对内脏痛效果较好有关，也提示纳布啡对内脏痛的效果要好于等效剂量下的舒芬太尼。

过度镇静是应用PCIA患者常见的一种并发症，本研究中N组的Ramsay评分在各个时间点均高于S组和NS组，可能与纳布啡激动κ受体产生的中枢镇静效果有关［9］。本研究中N组的镇静状态持续到术后24 h，对患者早期下床活动产生了一定影响，可能会使胃肠道功能恢复减慢，不利于患者早期康复。同时这也提示PCIA中大剂量纳布啡可能会产生过度镇静，但本研究3组患者均未出现过度镇静和呼吸抑制，说明此3组剂量用于PCIA均是安全的。

恶心呕吐是阿片类药物常见的不良反应之一，与激动µ受体，抑制胃肠道功能，导致胃肠道蠕动减慢，排空延迟有关。本研究中S组的恶心呕吐发生率明显高于N组。一方面，可能与纳布啡部分拮抗µ受体/减少恶心呕吐有关［6］；另一方面，可能是因为纳布啡可以提高镇痛效果，减少了舒芬太尼消耗量，从而减少疼痛对呕吐中枢刺激，避免了大剂量阿片类药物产生的不良反应。虽然恶心呕吐的发生率均较高，但是N组和NS组的托烷司琼追加剂量明显少于S组。在我们随访时发现，N组和NS组发生恶心呕吐的患者通常只表现为有呕吐的感觉，并无干呕或呕吐，有些自觉轻微恶心的患者并未追加止吐药物，而S组患者通常表现为干呕，均追加了止吐药物，这可能也导致S组追加止吐药物剂量明显较多。

Tab.3 Comparison of adverse reactions and the additional dose of tropisetron between three groups表3 3组患者恶心呕吐发生例数及止吐药追加剂量比较（n=60）

综上所述，纳布啡复合舒芬太尼用于腹腔镜子宫全切术患者PCIA，既可避免大剂量纳布啡产生的镇静效果，又可减少舒芬太尼用量，从而减低恶心呕吐发生率，且镇痛效果较好，具有良好的有效性和安全性。