坏疽性脓皮病伴溃疡性结肠炎继发肛瘘一例

杜小燕，李玲

坏疽性脓皮病（PG）是中性粒细胞聚集的溃疡性皮肤病，多与系统性疾病有关，最常见的是炎性肠病、关节炎、恶性肿瘤。PG在炎性肠病的肠外表现中比较罕见，占0.4%～2%［1-2］。目前，有关PG的病因及发病机制尚不明确。治疗上多采用糖皮质激素联合免疫抑制剂。本文报告1例坏疽性脓皮病伴溃疡性结肠炎继发肛瘘的患者，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗效果不明显，改用生物制剂后反应良好，随访6个月无复发。

1 病例报告

患者 男，59岁。主因间断发热伴全身散在脓疱1周，于2016年9月27日入院。患者入院前1周无明显诱因出现间断发热，发热无规律性，无典型热型，体温波动在38～39℃，伴全身散在脓疱（主要累及头面部、背部及四肢）且不随体温变化增减，伴腰痛，无寒战、关节肿痛等表现，无咳嗽、咳痰，无胸闷、憋气，无腹胀腹痛，无尿急、尿频、尿痛，就诊于当地诊所，予退热治疗（具体不详），仍间断发热，未予重视。患者自发病以来大便次数多，3～4次/d，量少，不成形，为黏液血便，体质量减轻5 kg。既往史：溃疡性结肠炎3年，未规律服药。高血压1年，口服替米沙坦、罗布麻叶治疗，血压控制可。否认家族遗传病史。

入院查体：神志清，体温38℃，心率80次/min，血压140/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。头面部、后背及四肢散在脓疱，无破溃流脓；心肺未见异常；腹平软，无压痛、反跳痛，未触及包块；脊柱无压痛、叩击痛。右脚面略肿，压痛，四肢肌力正常，生理反射存在，病理反射未引出。血常规：白细胞计数（WBC）12.9×109/L，中性粒细胞0.827，血红蛋白浓度 119 g/L，血小板计数527×109/L。尿常规正常。大便常规：潜血阳性，红细胞＞40个/HP。生化：葡萄糖6.66 mmol/L，白蛋白35.1 g/L，谷氨酰转移酶（GGT）265 U/L，碱性磷酸酶（ALP）170 U/L，丙氨酸转氨酶（ALT）72 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）29 U/L。肾功能正常。血凝检测：血浆纤维蛋白原5.26 g/L，D-二聚体定量1.22 mg/L；抗核抗体（ANA）、抗核抗体谱（ENA）、抗中性粒细胞胞浆抗体谱（ANCA）均阴性；免疫球蛋白、补体C3、C4正常；HLA-B27（-）；红细胞沉降率（ESR）54 mm/1 h；C反应蛋白（CRP）125.4 mg/L；三次血培养、咽拭子培养+药敏、脓液培养+药敏未见异常，降钙素原检测定量0.06 ng/L；甲、乙、丙、戊型肝炎未见异常，结核感染T细胞培养、艾滋病、梅毒、快速血浆反应素均未见异常；嗜肺军团菌血清Ⅰ型IgM（+）；肿瘤标志物正常。胸部CT示双侧胸膜肥厚。腹部、盆腔CT示直肠肠壁增厚、轻度脂肪肝、肝左外叶小囊肿、腹膜后淋巴结肿大；双侧骶髂关节CT示双侧骶髂关节退行性变。结肠镜示（图1）直肠肿物最大直径6 cm，性质待查；肠镜病理活检（图2a）：黏膜大量中性粒细胞和淋巴细胞浸润，淋巴组织增生，伴坏死和肉芽组织形成；Masson染色示黏膜肌；免疫组化：Ki-67阳性率46%，CD20（+），CD3（+），CK（腺上皮阳性），CD21（FDC网阳性）。初步诊断：（1）感染性发热。（2）结缔组织病？（3）溃疡性结肠炎。

治疗经过：予哌拉西林他唑巴坦4.5 g静脉输液，每8 h 1次（q8h）抗感染，美沙拉嗪1 g口服，每天3次（three times daily，tid），联合沙利度胺50 mg口服，每晚1次（quaque nocte，qn）等治疗。患者仍间断发热，体温最高40℃，皮损未见改善，有黏液血便，10月2日夜间，患者突发便血400 mL，血压87/47 mmHg，心率80次/min，急测血常规：白细胞计数14.08×109/L，中性粒细胞0.807，血红蛋白84 g/L，红细胞压积0.249，血小板计数470×109/L。生化：肌酐66µmol/L，白蛋白25.5 g/L，GGT 267 U/L，ALP 163 U/L，ALT 73 U/L，AST 19 U/L，予局部纱布填塞压迫止血，对症补液。患者仍间断发热，体温最高38.9℃，下腹部、臀部新生脓疱，头面部、背部脓疱明显扩大，破溃，局部分泌物多，考虑覆盖Pseudomonas菌（MASA），改用利奈唑胺0.6 g静脉输液，每12 h 1次（every 12 hours，q12h）抗感染，甲泼尼龙40 mg静脉输液，q12h抗炎。1周后患者无发热，停利奈唑胺。患者全身散在脓疱，破溃，周缘红晕，有脓性分泌物，新鲜皮损取活检，病理示：急性炎性渗出坏死，脓肿形成，鳞状上皮假上皮瘤样增生显著，伴不典型增生（图2b）。免疫组化：P53零星阳性，P16部分阳性。加用甲氨蝶呤10 mg口服，每周1次（once a week，qw），沙利度胺加量50 mg，每天2次（two times daily，bid），甲泼尼龙改为20 mg静脉输液，q12h。10月17日患者再次出现脓血便，约100 mL，腹部、腰部新生红色皮疹，复查肠镜示直肠炎性改变伴多发假性息肉形成（克罗恩病待除外）；病理示黏膜慢性炎症伴糜烂，局灶肉芽组织及急性渗出物，局部淋巴组织增生（图2c）；免疫组化示CD20部分阳性，CD3部分阳性。CD21显示FDC网，Ki-67阳性细胞分布基本正常。患者黏液血便减少，皮损较前好转，激素改为甲泼尼龙32 mg口服，qd，其余治疗不变。10月22日患者肛周出现大小约3 cm×2 cm包块，查腔内超声示肛周脓肿；盆腔磁共振示肛周脓肿，伴周围感染性病变，直肠壁弥漫性环形增厚，考虑炎性肠病。10月26日予肛周脓肿切开引流，比阿培南0.6 g静脉输液，q12h抗感染，局部伤口换药联合甲泼尼龙抗炎，免疫抑制剂调节免疫治疗。1周后复查血常规：白细胞计数9.83×109/L，中性粒细胞百分比0.802，血红蛋白101 g/L；CRP 20.2 mg/L，治疗有效，停比阿培南，调整激素20 mg，qd；美沙拉嗪1 g，tid；沙利度胺50 mg，bid；甲氨蝶呤10 mg，qw。11月9日患者好转出院，嘱其继续口服上述药物治疗并定期肛周换药。

预后：激素联合免疫抑制剂持续治疗2个月，患者周身散在脓疱未见继续减少，皮损处愈合较慢，复查直肠彩超示多发肛瘘，预后不良，2017年1月23日患者再次住院，予静脉注射英夫利西单抗5 mg/kg，皮肤脓疱消失，肛周症状明显改善后出院，激素减量，并继续口服其他药物。于出院后2周、6周及8周间断英夫利西单抗5 mg/kg治疗，患者皮肤、肠道异常表现逐渐消失。电话随访半年未复发。

Fig.1 Colonoscopy of a patient with gangrenous pyoderma and ulcerative colitis图1 坏疽性脓皮病伴溃疡性结肠炎患者肠镜图像

Fig.2 Pathological image of the patient（HE，×100）图2 患者病理图像（HE，×100）

2 讨论

PG诊断的主要依据是临床表现，典型皮损初起为无菌性丘疹、脓疱、水疱或结节，可很快发展成疖肿样损害，中心发生坏死，且坏死灶迅速增大，最终形成坏死性和黏液脓性溃疡，伴有弧型或不规则型、淡紫色、呈潜行性破坏的溃疡边缘。血清学检查无特异性，一般炎症指标会升高；皮肤病理活检包括中性粒细胞、单核巨噬细胞浸润、溃疡、出血、坏死及纤维化，但需排除其他疾病，如皮肤结核、深部真菌病、血管炎等［3-5］。本例患者初起发热伴周身散在脓疱，后逐渐扩大破溃、周缘红晕，有脓性分泌物，3次血培养阴性，皮肤分泌物培养阴性，未见感染灶，故排除感染相关皮损；患者未见上、下呼吸道受累表现，无肾脏损害，未闻及血管杂音，ANA、ENA、ANCA均阴性，肿瘤标志物未见异常，结合影像学检查排除系统性血管炎、肿瘤相关病变；结合患者溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）病史，皮肤病理活检结果，确诊为PG。

目前，临床认为糖皮质激素是治疗PG最有效的药物，因其易于复发，多联合免疫抑制剂。Bister等［6］研究显示，PG皮肤活检样本中有肿瘤坏死因子-α（Tumour necrosis factor-α，TNF-α）在纤维母细胞、巨噬细胞和中性粒细胞中表达情况，这为生物制剂用于PG提供了依据。Brooklyn等［7］一项随机对照研究比较了生物制剂与安慰剂治疗PG的疗效，PG对生物制剂与安慰剂的反应率分别为69%、21%，PG对于生物制剂反应良好。对中重度UC及克罗恩病（Crohn`s disease，CD）患者，生物制剂可起到诱导和维持缓解作用、减少或减停激素的应用、促进黏膜愈合及提高患者生活质量的目的。抗TNF-α单克隆抗体治疗炎性肠病专家共识（2017）指出，CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗无效者，复杂肛瘘经充分外科引流和抗感染治疗，建议早期应用抗TNF-α药物；活动性UC伴突出肠外表现（如关节炎、PG、结节性红斑等）者可应用抗TNF-α药物［8］。

UC合并PG患者的治疗以糖皮质激素联合免疫抑制剂为首选方案，如果不能快速缓解病情，建议使用英夫利西［4-5，9］。Regueiro等［10］进行了一项多中心回顾性分析，结果证实英夫利西治疗炎性肠病相关的PG是一种安全、有效的治疗方案。Agarwal等［11］对生物制剂治疗炎性肠病伴随PG进行的研究发现，患者对英夫利西和阿达木单抗的反应率达92%，生物制剂治疗UC合并PG疗效佳。国内关于英夫利西治疗PG合并UC的报道不多，李芸等［12］成功治疗1例PG伴UC的患者，该患者激素减停过程中UC反复发作伴PG，应用英夫利西4次后肠道症状、皮损均改善。徐定婷等［5］成功治疗1例UC合并PG的患者，该患者初起应用糖皮质激素好转出院，复发后再用激素创面改善不理想，应用英夫利西后创面愈合，未见复发。江燕云等［13］在8例UC并发PG的研究中发现，2例应用英夫利西病情好转。以上研究表明英夫利西在UC合并PG患者的治疗中具有重要作用。

本例患者PG伴UC，初期治疗方案为糖皮质激素联合免疫抑制剂，持续治疗2个月余，患者症状曾一度好转，但并未持续缓解，后期出现多发肛瘘，说明激素联合免疫抑制剂效果不佳，查阅相关文献，结合“抗TNF-α单克隆抗体治疗炎性肠病专家共识”意见，综合评估患者病情后，改用英夫利西治疗，第1次治疗后效果明显，经间隔第2、6、8周治疗患者皮肤、肠道症状完全消失，随访半年无复发。

据笔者所查，本例患者可能为国内首次报道的应用英夫利西成功治疗PG伴UC继发肛瘘的患者，与之前报道相比，本例患者初期激素联合免疫抑制剂治疗皮损有所改善，但持续治疗皮损未见继续减少，并出现多发肛瘘，提示传统治疗效果不佳，改用英夫利西后效果显著。若本例患者在病情稳定后就改用生物制剂，那么患者是否会被治愈，不出现肛瘘，现已无从考证，提示临床医生在遇到难治性PG伴UC患者时，应及早考虑应用生物制剂。