婴幼儿血管瘤治疗方法的应用进展

彭晓艳，赵依

(武汉大学人民医院，武汉430060)

婴幼儿血管瘤(IH)是一种最常见的小儿良性肿瘤，国内外报道其发生率为1%～12%，女性患儿较男性患儿多见，常在出生时或出生后数月内出现。瘤体一般在出生后早期至出生后1年内快速生长，在随后3～7年内缓慢自行消退，其消退速度及程度因个体而异。IH可见于身体的任何部位,最好发部位为皮肤及皮下组织,其次为口腔黏膜。由于大部分IH患儿瘤体在数年内可自行消退，故一般无需特殊处理。

但少部分患者因瘤体伴发感染、溃疡及出血等遗留瘢痕而导致毁容，或因瘤体生长部位特殊、生长速度过快压迫周围组织而引起功能障碍甚至出现生命危险，故需早期干预治疗。目前IH的治疗方法主要有激光、放射性核素治疗和手术等非药物治疗和药物治疗等，其中药物治疗可分为全身用药、局部注射药物及外用药物等。现就近年来国内外IH的治疗方法应用进展情况作如下综述。

1 非药物治疗方法

1.1 激光和冷冻治疗 激光治疗IH主要基于其选择性光热解作用原理[1，2]，即一定波长的激光以一定的时间照射于病变部位组织，该部位的血红蛋白选择性吸收激光能量后，通过热传导使管腔中血液凝固性破坏、血管收缩闭合，从而促进瘤体消退，且对周围正常组织损伤最小。用于治疗IH的激光种类较多，目前常用的有脉冲染料激光、532 nm Nd∶YAG激光及1 064 nm Nd∶YAG激光等。由于激光的穿透力非常有限,故仅适于治疗表浅性IH。治疗时需根据瘤体的部位、大小、范围、深度等因素予以选择合适的激光类型，以及激光治疗时的参数;如选择不当，可造成多种不可逆的严重不良反应,如溃疡、色素缺失、瘢痕等。

冷冻治疗是通过液氮的低温使IH组织细胞内外水分形成冰晶，引起细胞损伤、坏死，或致微血管血栓形成，从而达到破坏瘤体的目的。冷冻治疗IH操作方便，治疗价格低廉，为早期IH治疗的主要手段。但由于其适应证较窄，一般适用于浅表黏膜IH的治疗，操作时若冷冻时间过长，则易出现溃疡、感染及瘢痕等并发症，目前不作为IH治疗的常规选择。

1.2 放射性核素治疗 临床上用于治疗IH常见的放射性核素为90Sr和32P，其衰变时释放出β射线，IH组织对射线的敏感性高于周围正常组织，射线作用于瘤体产生电离作用后出现血管内皮细胞肿胀、坏死，管腔闭塞萎缩，从而达到治疗IH的作用。临床上主要的治疗方式为90Sr敷贴器治疗和32P胶体注射治疗，其中又以90Sr敷贴器治疗多见。但由于β射线的射程较短，仅为3 mm左右，对于瘤体位置较深的病灶无效或效果欠佳，故仅适用于浅表性IH的治疗。放射性核素治疗对于浅表性IH疗效肯定，常见的并发症为皮肤萎缩、色素沉着或脱失、瘢痕等。由于放射性治疗可能导致的潜在危害及与远期肿瘤发生的相关性尚不明确，目前已不作为IH治疗的常规选择。

1.3 手术 由于手术治疗不可避免的创伤性、手术本身风险及术后遗留瘢痕等因素，目前手术治疗在IH的治疗中已不作为首选方法；但对于瘤体较局限且与周围组织分界清楚、药物治疗无效、压迫周围组织严重影响功能或危及生命等情况，可考虑行手术治疗。在手术治疗前，应做好充分的术前准备，如充分评估患儿基本情况，行超声或血管造影等辅助检查明确瘤体的血供情况以及与周围组织的关系。由于IH病灶区域血管丰富，存在术中出血量较大的风险，有时需提前备血。手术治疗常见并发症为瘢痕、外观畸形及功能受损等，应严格把握好手术适应证，权衡手术利弊，力求达到最佳治疗效果。

2 药物治疗方法

随着研究人员对IH研究及认识的不断深入，临床上用于治疗IH的药物种类也越来越多，如系统用药(口服糖皮质激素、β肾上腺素受体阻滞剂及伊曲康唑等)、局部注射药物(抗肿瘤药物和硬化剂)、局部外用药物等，药物的选择及给药方式需根据瘤体类型、位置及患者具体情况而定。

2.1 全身用药

2.1.1 糖皮质激素 国内外应用糖皮质激素治疗IH已有数十余年，曾为IH治疗的一线用药。其治疗IH的具体作用机制尚不清楚，有学者认为糖皮质激素通过与IH组织内雌激素受体竞争性结合，使雌激素作用减弱，抑制瘤体的生长，从而达到治疗IH的目的[3]。有研究[4]发现，糖皮质激素可下调VEGF的表达,抑制血管内皮细胞异常増殖,干扰新生血管生成。常见不良反应主要为免疫抑制、体内脂肪重新分配、胃肠道不适、电解质紊乱、肾上腺抑制、生长迟缓及失眠等，故长期应用激素时需特别注意上述不良反应。

2.1.2 β肾上腺素受体阻滞剂 β肾上腺素受体阻滞剂为治疗心血管疾病的常用药物，自法国学者Léauté-Labrèdze[5]首次报道应用普萘洛尔治疗IH取得较好的疗效后,普萘洛尔便成为IH研究领域受到高度关注的“新药”。有文献报道，除普萘洛尔外,其他β肾上腺素受体阻滞剂如阿替洛尔及纳多洛尔也可用于IH的治疗，但临床上以普萘洛尔应用最为广泛。由于普萘洛尔的安全性和有效性良好，迄今普萘洛尔已逐步取代不良作用较大的糖皮质激素，成为临床治疗IH的一线用药，其作用机制尚无统一定论，目前认为是多因素作用的结果，主要有以下几种观点：①用药早期可降低瘤体组织NO的释放，使周围血管收缩、瘤体体积减小[6]；②降低VEGF和碱性成纤维细胞生长因子等与血管生成有关的重要因子，促进瘤体的消退[6]；③抑制血管内皮细胞增殖和促进血管内皮细胞凋亡[7]；④抑制基质金属蛋白酶-9的分泌[8]；⑤作用于G-蛋白信号等信号通路[8]。2013年国内专家就普萘洛尔系统给药治疗IH达成共识[9]，推荐普萘洛尔从1 mg/(kg·d)的初始剂量开始用药，每天药量分3次口服，在用药前应完善心血管系统和呼吸系统功能的常规辅助检查，用药后1～3 h监测心率、血压等，如剂量需要增加,则每次增加0.5 mg/(kg·d)，且在用药前、后1 h和用药后2 h对心率、血压的变化进行监测。据文献报道，普萘洛尔不良反应发生率较低，主要为睡眠改变、手足发绀、低血压、低血糖(尤见于小于3个月喂养较差的患儿)、心动过缓及支气管痉挛等。

2.1.3 伊曲康唑 伊曲康唑属于三唑类抗真菌药物，具有广谱、高效的抗真菌活性，在临床上被用于真菌性皮肤疾病的治疗。近年，国内外研究表明伊曲康唑具有抗肿瘤作用，对于非小细胞癌、前列腺癌及基底细胞癌等肿瘤有抑制作用[10～12]。2007年，Chong等[13]报道伊曲康唑具有抗血管生成的作用，发现其可体外抑制人脐静脉内皮细胞增殖，并可抑制VEGF依赖的血管生成作用。2015年国内学者Ran等[14]首次报道了应用伊曲康唑治疗IH患儿3个月取得了显著疗效，且未出现严重不良反应。伊曲康唑治疗IH的具体机制暂不明确。有学者[15]认为，伊曲康唑可能通过抑制VEGF、内皮一氧化氮合酶、mTOR、磷酸化细胞外信号调节激酶等表达产生抗血管生成作用，以及通过抑制Hedgehog信号通路，从而达到治疗IH的效果。伊曲康唑在临床用药治疗真菌性皮肤病已有数十余年历史，其安全性被广泛认可[16～18]。伊曲康唑的常见不良反应为胃肠道不适，如厌食、恶心及腹痛等，较少见者包括头痛、可逆性氨基转移酶升高和过敏反应等。由于目前尚缺少伊曲康唑用于治疗IH的大样本随机对照试验，且伊曲康唑用于治疗IH的时间较常规抗真菌治疗长，故其是否具有其他远期的潜在不良反应仍需进行长期观察。

2.2 局部注射用药

2.2.1 抗肿瘤药物 抗肿瘤药物应用于IH的治疗始于20世纪60年代，目前认为其主要通过诱导血管瘤内皮细胞凋亡、抑制血管瘤内皮细胞增长等抑制瘤体的生长，促进瘤体消退。临床上应用于治疗IH的抗肿瘤药物主要有平阳霉素、博来霉素、干扰素及长春新碱等，其中以平阳霉素及干扰素应用较多。由于抗肿瘤药物系统用药不良作用严重，故临床上多采用局部注射的给药方式。平阳霉素具有明显的时间及浓度依赖性，故局部注射用药时应尽量阻断瘤体局部血流，使药物在瘤体内停留时间更长，治疗效果更佳。有研究[18]报道干扰素应用时出现痉挛性双侧麻痹的严重不良事件，故在用药时应嘱患者定期在门诊进行神经病学专科检查，有利于早期排查神经功能的损伤。由于抗肿瘤药物不良作用较严重，故主要用于常规治疗无效或危及生命的难治性IH。

2.2.2 硬化剂 硬化剂局部注射治疗不良反应较小，操作简便，安全性良好，是目前IH常见治疗方法。硬化剂[19]种类较多，大致可分为3大类：①表面活性剂，如聚桂醇、鱼肝油酸钠；②化学刺激剂，如甘油、多碘化盐；③高渗溶液，如高渗氯化钠、高渗葡萄糖。其治疗IH的作用机制不尽相同，但都是通过损伤瘤体血管内皮导致瘤体血管硬化，最终达到治疗目的。目前用于IH最常见的硬化剂为聚桂醇，其中泡沫剂型的聚桂醇在临床上应用越来越多。泡沫剂型的聚桂醇注入瘤体血管后形成的大量泡沫可逐渐取代瘤体血管内血液。与常规剂型相比，其可使药物被血液稀释的程度降低，同时亦可使药物在瘤体内均匀分布，从而增加药物在瘤体内的停留时间，最终达到提高药物疗效的目的。硬化剂适用于存在一定腔隙、瘤体与深在动脉没有相交通的IH的治疗。硬化剂常见的不良反应为注射部位疼痛、过敏、瘀斑、局部血栓形成及局部组织坏死等，但临床报道其发生率较低。

2.3 局部外用药物 由于皮肤具有吸收功能，故药物可通过透皮吸收的方式到达皮肤病灶部位。目前临床上已有将外用药物应用于IH的治疗中，主要药物有咪喹莫特和噻吗洛尔。

2.3.1 咪喹莫特 国外有研究[20]报道，咪喹莫特可影响血管瘤内皮细胞功能，且可诱导血管瘤内皮细胞凋亡。国内研究[21]报道，咪喹莫特在治疗IH时疗效较好。咪喹莫特是一种免疫调节剂，可诱导机体产生多种细胞因子，如干扰素、肿瘤坏死因子α以及多种白介素等，这些细胞因子可抑制肿瘤细胞增生，诱导肿瘤细胞凋亡，其用于治疗IH的作用机制可能与此有关，但具体作用机制尚不明确。外用咪喹莫特的不良反应一般较轻微，主要为局部的红斑、糜烂及溃疡等。

2.3.2 噻马洛尔 噻吗洛尔是近年研究者新发现的一种可外用治疗IH的药物，是一种非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，其作用机制与普萘洛尔一样。噻吗洛尔外用剂型有凝胶和滴眼液两种，国内目前用于IH的只有滴眼液剂型。李琳等[22]报道，应用噻吗洛尔滴眼液治疗125例IH患儿，患儿瘤体均缩小；对于血管瘤皮损较薄者效果良好，对于皮损较厚者则效果不理想；其不良反应轻微，仅4例患儿出现了轻微瘙痒、局部脱屑，未见其他不良反应发生。外用给药的方式可避免系统用药所致的严重不良反应，但同时适应证也相对较局限，仅适用于皮损较薄且位置浅表IH的治疗，临床上多与其他治疗方法联合以增加疗效。

总之，IH个体差异表现较大，临床上应根据不同治疗方法的适应证及优缺点进行选择，且部分病例采用单一治疗手段难以达到满意效果，故必要时可采取药物、手术、激光及硬化剂等联合治疗。以往大部分学者主张保守治疗IH、待病损自然消退，目前认为对该病应进行早期积极干预治疗[23]。选择治疗方法时，应充分明确IH具体的分类、分期，同时还应考虑瘤体大小、位置的深浅性、患者的一般情况和就诊年龄等因素，努力寻求一种可提高疗效，且能降低治疗风险、对美观影响程度低、尽量减少并发症的最优方法。目前临床多推荐使用普萘洛尔和伊曲康唑治疗IH，但二者治疗IH的对比研究目前尚未开始，期待未来进行相关探讨。