中医药对大肠癌的精准治疗及研究进展*

孙瑞华,蔡新生

1.山东中医药大学2017级研究生(济南 250300)；2.山东省潍坊市中医院肿瘤中心(潍坊261000)

在我国，大肠癌发病率与死亡率均位居前五位[1]。西医以手术、放化疗、靶向及免疫等综合治疗，在治疗大肠癌的同时有严重的副反应，甚至使患者终止治疗。大量实验及临床研究发现，中医药治疗大肠癌在减轻放化疗所致毒副反应、提高生活质量、改善临床症状、延长生存期等方面具有独特优势，可贯穿于肿瘤治疗的所有阶段。

1 病因病机

我国古代文献中并无“大肠癌”病名的记载，根据其临床症状，可归纳为“锁肛痔”、“肠风”、“脏毒”、“肠蕈”等的范畴。中医认为大肠癌病位在大肠，与脾胃密切相关，是在正气亏虚的基础上，由于饮食、情志等所伤，导致气滞血瘀、湿热下注、脾虚湿盛等，日久成积而成本病。现代医家周岱翰教授[2]认为大肠癌是由于饮食不节，导致脾失健运，热毒壅于肠道，日久成痈而致癌肿，病机与“壅塞”有关。国医大师刘嘉湘[3]认为该病的病因病机为饮食不节损伤脾胃,津液运化失常，湿热内生,下迫肠道,腑气不通，气滞血瘀蕴结日久而成积块，正气不足、脾肾亏虚是发病之本，湿热、火毒瘀滞是标。孙桂芝[4]教授认为大肠癌的病机为正虚与邪实并存，是由于外感邪毒、饮食、情志、酒色等，损伤脏腑，致使湿热下注，腑气不通，形成本病。裴正学[5]教授认为大肠癌的发病之本为脾肾亏虚、正气不足，以湿邪、热毒、瘀滞为标。柴可群[6]教授认为大肠癌是在正气亏虚的基础上，以脾肾亏虚为主，外邪、饮食、情志等所伤，使得脏腑功能失调，气血津液运化失常，气滞血瘀、痰凝积聚等形成本病。王瑞平[7]教授认为大肠癌是在多种致病因素的共同作用下，痰、瘀、湿等交结形成癌毒，积聚于肠道，日久形成肠积。曹洋[8]认为大肠癌是由于先天禀赋不足，饮食、情志、外邪等损伤脾胃，运化失常，湿浊内生，气血运行受阻，气滞血瘀，湿毒瘀滞凝结所致，脾虚湿阻是大肠癌的根本病机。蔡新生[9]团队基于《黄帝内经》理论指导下中国癌症发病大数据得出了新的病因病机—“形气败乱”。该团队认为肿瘤是在正气亏虚的基础上，长期收受四时不正之气，致使五脏阴阳不和、五脏功能失调、五行生克制化失衡，导致“行气败乱”，是肿瘤的核心病机。

2 辨证分型

由于大肠癌的病机复杂，单一证型不可将之概括，根据症候分为不同证型。关于大肠癌的辩证分型，我国目前尚无统一标准，不同医家对大肠癌临证分型有不同见解。1996年出版的《中医肿瘤防治大全》中的分型是认知度较广的，分为脾肾阳虚证、肝肾阴亏证、气血两亏证、肝胃阴虚证、湿热下注证、瘀毒蕴结证。周岱翰[10]教授把大肠癌分为湿热型、瘀毒内结型、脾肾亏虚型、气血亏虚型，以“六腑以通为用”为治则。张爱萍[11]教授根据临床经验将大肠癌分为湿热型、瘀毒型、脾肾亏虚型3种。蒋益兰[12]教授根据大肠癌临床分期不同，将其分为不同证型，早期术后患者多为气血亏虚证;中晚期患者：放疗后多为气阴两伤证;化疗后多为脾肾亏虚证;晚期患者多见气血亏虚、湿热内蕴、脾胃虚寒等所致的瘀毒内结型。葛青云[13]基于现代文献分析，得出瘀毒内阻证、湿热蕴结证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、气血亏虚证5类最常见。

3 治 疗

3.1 单纯中医治疗

3.1.1 经方治疗：经方治疗肿瘤是根据患者的病证特点，先辨六经，再辨方证，辨证准确时，具有效如桴鼓的临床疗效。经方有狭义与广义之分，本处着重论述狭义经方。狭义经方是指医圣张仲景所著《伤寒论》中所载方剂，书中所载方剂具有用量少、效专力宏等特点，后世医家认为其主要治疗外感病，纵观临床实践，实体肿瘤的病机与六经有重要的相关性，对肿瘤的治疗有重要的指导意义，在肿瘤的整体治疗与控制其并发症具有重要的临床指导意义。史春贤[14]根据“六经-方证辨证理论”，临床应用乌梅丸合桃花汤加减治疗结肠癌术后腹泻患者1例，治疗后症状消失，半年后随访未再复发。吴心力[15]通过六经辨证将1例直肠癌患者辨为太阳与太阴合病，以桂枝汤合外台茯苓饮随证加减，3个月后肿瘤疗效评价为PR。李斯文[16]教授根据多年临床经验，认为结直肠癌术后腹泻患者多为脾胃虚弱、湿热下注型，运用葛根芩连汤加减治疗取得了显著临床疗效。

3.1.2 中药灌肠治疗：中药灌肠最早记载于张仲景所著的《伤寒论》中，如蜜煎导法、猪胆汁导法。中药灌肠在临床应用非常广泛，避开了肝脏的首过效应，直达病所，实现了精准治疗，提高药物利用度，避免不良反应，尤其适用于晚期恶性肿瘤不能进食者。张振涛[17]等人通过中药灌肠局部治疗26例中晚期直肠癌患者，药物组成：白花蛇舌草、白英、地榆各15 g， 白头翁20 g，干蟾皮、龙葵、三七粉、 蛇床子、葱白各10 g ，蜂蜜20 g，结果表明该药灌肠疗效优于单纯化疗组。兰立群[18]等人通过将50例晚期直肠癌患者随机分为25例治疗组和25例对照组，对照组给予抗肿瘤中药服用与免疫调节剂，治疗组给予中药保留灌肠，结果显示，治疗组在临床疗效、改善中医症候、生活质量、癌痛、肿瘤标志物、中位生存期均优于对照组，并由此得出结论：中药保留灌肠可显著改善晚期直肠癌患者生存质量，延长生存期。

3.2 中西医结合治疗

3.2.1 中药配合术后：手术是大肠癌的根治方法，但术后患者易出现肠梗阻、腹泻、便秘等临床症状，甚至威胁生命。西医治疗通常用止泻药、促进胃肠蠕动等药物，具有一定局限性，疗效不尽人意。中医药在改善上述症状具有西医不可替代的优势。胡守友[19]教授认为肠癌患者本身就有阳气亏虚，手术治疗使阳气更加虚弱，脾胃运化功能失常，气血生化无源，无以推动糟粕排出，另外肠癌患者多有痰、瘀等停滞于肠道，以温阳健脾、化瘀散结为治疗大肠癌术后便秘的原则，临床疗效显著。曹波[20]等通过观察60例直肠癌术后腹泻患者，试验组服用真人养脏汤治疗，对照组服用盐酸洛哌丁胺治疗，结果为治疗组的排便功能优于对照组。应智慧[21]应用中药大黄、延胡索、大腹皮、枳壳、厚朴等药物外敷治疗结肠癌术后肠梗阻，疗效优于西医常规治疗。

3.2.2 中药配合化疗：化疗在杀伤肿瘤细胞的同时杀伤正常细胞，致使腹泻、便秘、腹痛、呕吐等毒副反应，临床上常常联合中药治疗大肠癌，对上述不良反应的改善收到了较好的临床疗效。李秀芹[22]等应用中药联合化疗治疗中晚期结肠癌，治疗组用FOLFOX4化疗方案联合自拟扶正消积方，对照组单纯用FOLFOX4化疗方案，共治疗2个周期，治疗后2组患者T淋巴细胞变化情况比较差异有统计学意义，该研究证明扶正消积方可以提高患者免疫力。伊凡[23]等应用中药益气复生方联合m FOLFOX6方案全身化疗治疗大肠癌术后患者，治疗组用中药益气复生方联合m FOLFOX6方案全身化疗，对照组单纯应用m FOLFOX6方案全身化疗，结果显示中药益气复方联合化疗不仅可以改善患者生活质量，而且可以减少化疗所致的毒副反应。

3.2.3 中药配合放疗：中医认为放疗射线为热毒，损耗气阴，放疗后患者出现口渴、咽痛、舌炎、低热、乏力等气津两伤的临床变现，亦可并发放射性直肠炎，给患者带来痛苦，降低生活质量。中药的应用可预防及减少此类不良反应的发生率。临床上通常用中药保留灌肠来治疗及预防放射性直肠炎，效果显著。夏桂萍[24]通过观察48例宫颈癌放射性治疗并发放射性直肠炎，观察组采用中药保留灌肠，对照组采用西药保留灌肠，结果显示观察组的疗效优于对照组。赵仁[25]等人应用益气养阴基本方治疗直肠癌放射治疗后气阴亏虚型患者，结果发现该方可以改善放疗期间不良反应，提高免疫力，减轻放疗毒副反应。

3.2.4 中药配合靶向药物：当今，分子靶向药物是临床上研究热点，给肿瘤患者带来了希望，使得复发转移性直肠癌生存期得以延长。与此同时，亦不得不面临副反应的问题。相关研究发现西妥昔单抗所致皮疹是临床最常见的副反应，患者的生存期和皮疹的严重程度成正相关[26]。帕尼单抗除了皮疹，还有腹泻、腹痛、乏力等症状。现代医家结合临床变现，辨证论治，应用中药减轻毒副反应。李平[27]教授认为皮疹的主要病机为肺经风热 ，采用老鹳草、苦参、紫草、白鲜皮等水煎外洗于皮疹处，取得很好的临床疗效。李阳[28]等通过观察90例肺癌患者，治疗组予金银花、苦参、紫草、威灵仙、黄芩、百部、黄精煎汤外洗，对照组予以炉甘石外洗剂外涂，两组的总有效率分别为93.3%、66.7%，治疗组优于对照组。

3.3 中药精准治疗大肠癌 肿瘤微环境是肿瘤发生发展过程中所处的内环境，由许多基质细胞组成，如免疫细胞、成纤维细胞、巨噬细胞及血管细胞等，对肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁徙及新生血管的生成等具有重要的作用。目前，对于大肠癌的治疗，抗血管生成制剂已成功广泛应用于临床，并取得很好的临床疗效。中医药具有多成分、多靶点的特点，可以调控大肠癌的肿瘤微环境，是治疗大肠癌的中药机制。

3.3.1 中医药抑制肿瘤新生血管生成：史璇[29]等人通过实验研究发现肿瘤的形成与VEGF(血管内皮生长因子)的高度表达有关，并发现肿瘤的最大直径和浸润程度与VEGF的表达有关。Lin[30]等人通过实验研究发现，白花蛇舌草的提取物可能通过下调血管内皮细胞和结肠癌VEGF的表达抑制结肠癌肿瘤血管的生成；进一步研究发现抗血管生成的机制可能与下调SHH信号转导及其靶基因VEGF的表达有关。Yang J[31]等人研究发现半枝莲提取物半枝莲多糖可抑制肿瘤血管生成，机制为半枝莲多糖通过抑制HER2通路抑制肿瘤血管生成。王容容[32]等人通过建立裸鼠人肠癌移植瘤模型发现健脾消癌方(莪术、重楼、人参、郁金、薏苡仁、半枝莲等组成)对裸鼠肠癌移植瘤的生长有抑制作用，机制为下调血清VEGF的表达，抑制新生血管的生成有关。刘曼曼[33]等发现抑癌方可能通过降低HIF-1α及血清VEGF的表达抑制血管生成，从而抑制小鼠肠癌抑制瘤的生长。

3.3.2 中医药调控肿瘤相关免疫细胞：胡兵[34]等人通过临床研究发现藤龙补中汤可以升高CD3+、CD4+、CD8+CD28+T细胞亚群数量，通过上调IL-12促进Th1分化，从而激发Th1型免疫反应改善晚期大肠癌患者的免疫功能。卢艳琳[35]等研究发现胃肠安方与胸腺肽α1联用，可使大肠癌术后化疗患者CD3+、CD4+、CD8+数目提高，降低调节性T细胞(Tregs)的数量，以及降低IL-10、TGF-β相关因子的表达发挥免疫调控作用。张欣悦[36]等人实验研究证实加味四君子汤可以抑制小鼠移植瘤的生长，机制可能为下调肿瘤微环境内肿瘤相关巨噬细胞M2型TAMs的表达有关[37]。黄芪提取物黄芪甲苷可促进巨噬细胞内STAT1磷酸化，使巨噬细胞向M1型巨噬细胞发生极化,启动巨噬细胞相关的抗肿瘤免疫应答，发挥免疫抗肿瘤作用。

3.3.3 中医药抑制肿瘤相关成纤维细胞：肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤组织中成纤维细胞的活化状态，与肿瘤的发展及转移密切相关。周春先[38]等人发现复方苦参液可以通过干预CAFs，抑制肿瘤细胞DLD-1迁移能力来抑制肿瘤，机制可能为下调CAFs中miR-1290有关。CAFs是对结肠癌的转移具有促进作用[39]，相关实验研究发现解毒三根汤(藤梨根、水杨梅根、虎杖根)通过下调CAFs细胞中α平滑肌肌动蛋白表达及MMp-9、TGF-β1分泌抑制结肠癌细胞迁移；提高CAFs中Sirtlde表达，上调IkBα及IkKα/β磷酸化，抑制P65磷酸化；通过以上机制干预CAFs来抑制结肠癌的转移。

4 小 结

近年来，中医药治疗大肠癌逐渐得到了患者的认可，特别是对于晚期大肠癌不能手术，不能耐受放化疗、靶向等治疗的患者，中医药占据了独特的优势，体现在提高生活质量、改善临床症状，减轻化疗毒副反应、延长生存期等方面。随着分子生物学的深入研究，为中医药治疗大肠癌奠定了基础。与此同时也存在一些问题：①对于大肠癌的治疗，目前国内尚无统一的辨证分型与方剂；②多数研究为临床报道，缺乏随机双盲、多中心、大样本、大数据的临床研究，不足以提供循证依据，缺乏说服力；③中医药治疗大肠癌目前为辅助手段，单纯应用中药治疗的临床研究及应用少；④对于中药增效减毒的机制没有深入的研究。结合上述的问题，今后的研究方向应着眼于中药抗癌的作用机理，开展更加广泛的临床研究，为中药治疗大肠癌寻找循证依据，制定统一的辨证分型与方剂，延长大肠癌患者的生存期。