中医药在体外受精-胚胎移植中的应用及机制研究概述*

杭远远，金毓莉

上海交通大学附属第一人民医院中医科(上海 200080)

当今社会，不孕症的发病率越来越高，据统计，全世界超过4850万对夫妇患有不孕症[1]。随着医学的发展，辅助生殖技术(Assisted reproductive technology,ART)已广泛应用，体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)作为ART中最常用的技术之一，其成功率一直在稳步提高，但是仍然不能令人满意[2]。这可能与卵巢功能不全、卵巢氧化应激、卵巢过度刺激综合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)、子宫内膜容受性降低以及移植后的流产有关。丰富而有效的中医药治疗在IVF-ET的超促排卵期、胚胎移植期以及移植后黄体支持期均发挥着重要的作用，能够有效改善上述问题，提高IVF-ET的所获优质卵数、种植率、临床妊娠率和活产率。中医特色疗法的运用更能有效提高IVF-ET的成功率。现就中医药在IVF-ET中的应用及机制研究综述如下。

1中医药与IVF-ET

IVF-ET是现代医学有效治疗不孕症的一种新兴技术，研究证实[3-7]，中医药可通过补肾、疏肝、健脾、活血化瘀以辅助IVF-ET，提高IVF-ET的成功率。肾为先天之本，肾藏精，主生殖，冲为血海，任主胞胎，补肾可调节“肾-天癸-冲任-胞宫”轴的功能，调整IVF-ET患者的女性激素水平和子宫内膜血流状态，提高子宫内膜容受性并改善卵巢储备功能。肝藏血，其性调达，疏肝可调畅气机，使气血调和，冲任相资，并能提高IVF-ET患者卵巢颗粒细胞的增殖，促进卵子的生长与成熟。脾在五行属土，“土爰稼穑”，健脾可生化、承载胎儿，并能降低IVF-ET超促排卵期过量的雌激素水平，从而避免OHSS并发症的发生。血瘀于内，冲任受阻，胞脉不通，不能摄精成孕，活血化瘀可使任脉通、冲脉盛、胞脉畅达，并能促进血液循环，改善IVF-ET患者的妊娠结局。

2 中医药在IVF-ET分期中的应用

在IVF-ET的超促排卵期、胚胎移植期和移植后黄体支持期应用中医药，可以有效提高IVF-ET的所获优质卵数、种植率、临床妊娠率和活产率。

2.1 超促排卵期

2.1.1 改善卵巢功能：卵巢是女性的生殖腺，可产生和排出卵子，并能分泌性激素，中医药可以通过提高卵巢储备功能，调节卵巢内分泌功能，从而提高IVF-ET中所获优质卵数。张争等[8]将行IVF-ET治疗的84例卵巢储备功能不良(Diminished ovarian reserve,DOR)患者随机分为对照组和中药辅助治疗组(在对照组基础上给予疏肝补肾法中药)，结果发现中药辅助治疗组的获卵数和卵子质量均高于对照组，其机制可能是疏肝补肾法中药通过提高卵泡液中雌二醇水平，促进了卵子的发育与成熟。研究表明[5，9-10]，中医药能够通过上调卵泡颗粒细胞活化素受体样激酶5(Activin receptor-like kinase 5,ALK5)、生长分化因子-9(Growth differentiation factor 9,GDF-9)和骨形态发生蛋白-15(Bone morphogenetic protein 15,BMP-15)的表达，提高卵巢储备功能，增加卵巢反应性，从而提高IVF-ET患者的所获优质卵数。连方等[11]研究表明，右归胶囊(炮附子、肉桂、鹿角胶、熟地黄、酒萸肉、枸杞子、山药、菟丝子、盐杜仲、当归)可以通过酪氨酸激酶2(Janus kinase 2,JAK2)-信号传导及转录激活因子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)通路，上调JAK2、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的表达，促进IVF-ET患者的卵巢颗粒细胞增殖，增加优质卵数。另有学者研究发现[12]，补肾化痰中药(紫石英、杜仲、菟丝子、半夏、橘红、白术、香附、神曲、川芎)能够有效降低行IVF-ET治疗的多囊卵巢综合征患者的卵巢雄激素水平，改善胰岛素抵抗状态，调节卵巢内分泌功能，从而改善卵子生长的微环境，提高所获优质卵数。

2.1.2 纠正卵巢氧化应激：正常机体的状态是氧化与抗氧化的动态平衡，氧化应激倾向于氧化状态，高浓度的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)可诱发卵巢氧化应激，导致卵巢颗粒细胞的氧化损伤。Rahiminejad等[13]研究表明，氧化应激是影响IVF-ET妊娠结局的重要因素之一，抗氧化剂SOD表达的上升以及氧化应激标志物脂质过氧化物(Lipid peroxide,LPO)表达的下降均有助于IVF-ET妊娠的成功。梁莹等[14]的研究证实，补肾温阳、健脾化痰的苍附苁仙汤(苍术、香附、川芎、陈皮、半夏、茯苓、当归、菟丝子、肉苁蓉)可以下调多囊卵巢综合征患者卵巢颗粒细胞ROS的表达，纠正卵巢氧化应激，提高IVF-ET所获卵细胞的质量。另有研究发现[15]，补肾调经方(熟地黄、山茱萸、山药、枸杞子、女贞子、淫羊藿、肉苁蓉、菟丝子、当归、白芍、香附、紫河车)可以通过调控氧化应激初期的蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)-核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信号通路转导,提高抗氧化酶的活性，以纠正卵巢氧化和抗氧化失衡的状态，提高IVF-ET所获优质卵数。

2.1.3 预防和治疗OHSS并发症：OHSS是IVF-ET中超促排卵技术所引起的并发症，以体液大量外渗所致的一系列改变为主，其确切的发病机制尚未完全阐明，目前认为可能是血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)和雌激素等细胞因子使血管通透性增加所致[16]。中医认为OHSS属于“子满”、“子肿”、“癥瘕”等范畴，病机为本虚标实，中医药可以预防和治疗OHSS并发症。研究发现[6，17]，温阳健脾中药(五苓散合五皮饮加味)和益气血补肝肾中药(炙甘草、党参、当归、熟地黄、山萸肉、菟丝子等)均能明显降低血清VEGF水平，预防中重度OHSS的发生，提高IVF-ET的获卵数、优质胚胎率。郑倩华等[18]根据OHSS的分期进行辨证施治：轻度OHSS以补消为主，兼活血行气，方用白术散合寿胎丸；中度OHSS重以行气活血，加用川芎、当归、赤芍、丹参、红花等；重度OHSS重以活血化瘀利水，加用泽兰、莪术、益母草等；危急重症患者加用参附汤合生脉散以益气养阴，回阳固脱。

2.2 胚胎移植期—提高子宫内膜容受性 子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力，是胚胎着床成功的关键。在子宫内膜着床窗(子宫内膜允许囊胚定位、黏附、侵入的时间窗)运用中医药可以调整患者子宫内膜状态，提高子宫内膜容受性，从而提高IVF-ET的种植率。研究发现[19-20]，中医药能够上调子宫内膜整合素αvβ3(Integrin αvβ3)、同源框(Homeobox，HOX)A10蛋白、解偶联蛋白2(Uncoupling protein 2,UCP2)的表达，从而提高子宫内膜容受性。高星等[21-22]将已经建立控制性超促排卵模型的雌鼠随机分为模型组20只(蒸馏水灌胃)和疏肝组20只(给予逍遥丸混悬液灌胃)，结果显示疏肝组比模型组的大鼠的妊娠数和胚胎着床数明显增加，研究表明疏肝法中药可以通过增加子宫内膜胞饮突的数量、提高子宫内膜VEGF的表达、增加子宫内膜厚度和螺旋动脉数量，以提高子宫内膜容受性，从而提高IVF-ET的种植率。

2.3 移植后黄体支持期—助孕安胎 IVF-ET术后的黄体支持是常规治疗，在此基础上加服中药，能够有效助孕安胎，从而提高IVF-ET的临床妊娠率和活产率。卢越等[23]研究发现，IVF-ET术后加服固肾安胎丸的观察组比单纯使用黄体酮的对照组的临床妊娠率和活产率均明显增高，可能是通过提高下丘脑-垂体-卵巢性腺轴的反应性，调节性激素水平，而达到安胎保胎、固胎养胎之效。尤昭玲教授采用“安胎前移法”，创制了健脾益气养血、补肾调固冲任的着床方(党参、黄芪、炒白术、木香、续断、炙远志、桑寄生、盐补骨脂、炒酸枣仁、山药、白芍、炙甘草)，能够有效提高子宫内膜容受性，提高IVF-ET的临床妊娠率和活产率[24]。另有研究发现[25]，益气清热安胎法的中药(黄芪、炒白术、白芍、黄芩、苎麻根、桑寄生等)通过抗炎抗凝、抑制宫缩、调节机体免疫力，从而有效治疗IVF-ET术后气虚血热型的先兆流产，达到助孕安胎的目的。

3 中医特色疗法

在IVF-ET的治疗过程中，采用中医特色疗法可从各方面提高IVF-ET的成功率。

3.1 分期论治 多位中医名家分别总结出分期论治的有效方法，应用于IVF-ET的治疗过程，提高了IVF-ET的成功率。蔡小荪教授创立“三步助孕法”辅助IVF-ET的治疗[26],即促排卵前育肾调经、移植前后健肾助孕、妊娠后健肾安胎。其中促排卵前育肾调经分为三期：经后期、经间期和经前期、月经期，根据各个时期的特点，在补肾的基础上加以辨证，分别施以育肾通络方以补血海之空虚并顺重阴转阳之势、育肾培元方以使胞宫气血充盛并顺阴长阳盛之势、四物调冲汤以行气养血并顺重阳必阴之势。移植前后施以健肾助孕方，主用续断片、杜仲以健肾，重用白芍以抵抗母体排斥胎儿。妊娠后施以健肾安胎方，重用杜仲、续断片以系胎。上述方剂可以促排卵、健黄体、增加子宫内膜厚度、提高子宫内膜容受性，从而提高IVF-ET的成功率。金哲教授将IVF-ET分为四期进行辅助治疗[27]：进入IVF-ET周期前宜养促结合，药用女贞子、菟丝子、阿胶珠等以养卵泡、养内膜、养气血，用川续断、肉桂、赤芍等以调理气血，促进卵子排出；降调节期宜静而勿动，药用枸杞子、熟地黄、地骨皮等以蓄养阴精，兼清虚热；超促排卵期宜平衡阴阳，药用桑椹、黄精、肉桂等以补肾填精，兼以温阳；移植后的黄体期宜补肾健脾、固冲安胎，药用巴戟天、覆盆子、苎麻根等；妊娠期宜安养胎元、固系胞胎，方用寿胎丸。上述用药通过提高子宫内膜容受性、改善卵巢储备功能、调节生殖内分泌、抑制子宫收缩等以提高IVF-ET的成功率。

3.2 针药并用 研究发现[28]，分期针灸疗法(根据月经期、滤泡期、排卵期、黄体期的不同时期分别选用不同穴位进行治疗)能够有效提高患者的子宫内膜厚度，有利于胚胎种植，从而提高IVF-ET的成功率。彭冬华等[29]将IVF-ET患者分为针药组(中药加针灸治疗)和单纯中药组(单纯中药方剂治疗)，结果发现针药组的获优质胚胎率、胚胎种植成功率、治疗总有效率均明显高于单纯中药组，表明针药并用更能显著提高IVF-ET的成功率。

3.3 药食合用 药食同源，中药治疗配以健康正确的饮食，将会增加IVF-ET的疗效。尤昭玲教授将食疗应用于IVF-ET的各个分期[30]：治疗前期重在补脾胃，兼补肾，可服食山药、大豆、香菇等，也可加用党参、黄芪、石斛等煲汤；降调期重在滋肾调肝，调和阴阳，长养卵泡，可服食尤氏助卵煲(铁皮石斛、黄精、铁棍山药、香菇、筒子骨、香葱、食盐适量)；取卵期重在温肾助阳通络，可服食尤氏护卵盅(黄精、瘦肉、荸荠、胡椒、香葱、食盐适量)；移植后期重在促内膜生长，固护胎元，可服食山药、莲肉、苎麻根等；确诊妊娠后重以固肾安胎，辅以健脾，可服食黄芪炖鲈鱼汤、麻根煲母鸡汤、首乌黄芪乌鸡汤等。通过上述食疗方案可以有效促进卵泡成熟、提高子宫内膜容受性，并能固护胎元，从而提高IVF-ET的成功率。

3.4 其他疗法 研究发现[31-32]，推拿手法可以改善生殖器官的功能并能调节生殖内分泌，对行IVF-ET的DOR患者进行盆底肌按摩，可以增加卵巢血供，改善卵巢储备功能和内分泌功能，提高IVF-ET的成功率。另有研究表明[33]，耳穴贴压通过降低行IVF-ET患者的皮质醇浓度，改善应激反应，缓解其焦虑和抑郁状态，从而有助于提高IVF-ET的成功率。

4 结 语

综上所述，中医药具有多靶点、多环节、多层次、整体调节的特点与优势，可应用于IVF-ET的不同阶段，有助于成功受孕。中医药在IVF-ET的超促排卵期，可以改善卵巢功能、纠正卵巢氧化应激、预防和治疗OHSS并发症；在胚胎移植期，可以提高子宫内膜容受性；在移植后黄体支持期，可以助孕安胎。因此，结合中医药治疗可以有效提高IVF-ET的所获优质卵数、种植率、临床妊娠率和活产率。此外，中医药特有的分期论治、针药并用、药食合用以及推拿手法、耳穴贴压的运用均能够有效改善患者的整体状态，有利于取卵受孕，提高IVF-ET的成功率。但是中医药辅助IVF-ET治疗不孕症的机理尚未完全阐明，通过今后的研究，将会更加明确中医药协同IVF-ET的作用机制，使中医药更加规范地应用于IVF-ET的治疗过程，更好地发挥中医药在IVF-ET中的协同助孕作用。