神经元特异性烯醇化酶、S100B蛋白在脑缺血损伤中的研究进展

袁晓帆，王建红，王多姿，郭富强，△

(1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

缺血性脑血管病是临床工作中最为常见的脑血管疾病，由于其高致死率及致残率而备受人们关注[1]。神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S100B蛋白(S100B)是存在于神经元或神经胶质细胞内的蛋白酶[2]，当脑血流灌注量下降、脑组织细胞发生缺血缺氧时，可出现包括能量代谢障碍、氧化应激及炎症反应、神经递质功能紊乱等一系列病理生理变化，从而引起神经元细胞变性脱失，胶质细胞增生，血脑屏障破坏等损伤[3]。NSE、S100B由损伤的神经细胞漏出后再通过受损的血脑屏障进入外周血液循环[4]，因此可在外周血液中检测到其浓度的上升。除此之外，脑缺血缺氧亦可激活生理状态下的NSE、S100B，进一步加剧血脑屏障的破坏以及增加脑组织对缺血缺氧的易感性，从而引起脑缺血缺氧后的二次伤害[5]。现将近年来NSE及S100B在缺血性脑损伤中的相关研究做一综述，并为临床寻找脑缺血再灌注损伤的生化标志物提供参考意义。

1 NSE、S100B的基本生物学特性

NSE是神经元和神经内分泌细胞所分泌的一种酸性蛋白酶，其主要功能是参与神经细胞胞质内糖酵解过程[6]，由于脑细胞需要大量的耗糖耗氧来保证正常运行，故NSE对维持脑组织的生理功能必不可少。除此之外，它激活时可参与血脑屏障基膜的主要成分(如层粘连蛋白、纤粘蛋白等)的降解，破坏血脑屏障的连续性及完整性，从而引起血脑屏障的通透性升高[4，7]。神经细胞损伤崩解以及血脑屏障通透性增加，是造成血清中NSE水平增高的主要原因。

S100B是一种酸性钙结合蛋白，它主要存在于哺乳动物中枢神经系统的星形胶质细胞和少突胶质细胞中，是目前发现的S100家族中的主要成分[8]。在生理浓度时(纳摩尔水平)具有营养神经的作用，如维护神经元的稳定性、刺激轴突的生长、调节突触的可塑性，以及促进神经细胞的再生等等。然而，高水平(微摩尔水平)的S100B蛋白则具有神经毒性作用[9，10]，它可通过降解细胞外基质破坏细胞完整性，从而促进脑水肿的发生，以及产生炎症反应介质诱导活性氧化应激等方式促进神经元及神经细胞死亡或凋亡。

2 NSE、S100B作为缺血性脑损伤的生化标志物

脑缺血缺氧可直接或间接地引发一系列生化反应，从而导致许多神经组织内细胞和亚细胞结构的继发性损伤，所以尽早定量评估脑缺血的程度以及提前采取干预措施对于改善预后显得尤为重要。

2.1 NSE与缺血性脑损伤的研究进展NSE作为缺血性脑损伤生化标志物已得到大多数研究者的认可，虽然不同研究中对于脑缺血梗死面积的测量、严重的程度的评估以及预后的衡量各异，但最终得出的结论大致相同。

Zaheer等[11]采用CT提示低密度区域进行脑缺血梗死面积大小的测量，结果显示入院第一天NSE浓度与脑梗死面积大小成正相关，即脑梗死面积越大，NSE浓度越高。这与多数研究结果一致[12～15]。而Wunderlich等[16]利用头颅核磁共振进行梗死面积测量后的结论也证实了脑梗死面积的大小与NSE的升降呈正相关，且卒中发生后24小时血清的NSE浓度与脑梗死面积大小关系最为密切。

Zaheer采用格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)对脑梗死严重程度进行评估，结果提示患者血清NSE浓度与脑缺血严重程度呈负相关[11]。即低GCS分数的患者却具有较高的NSE水平。而Pandey,Singh等[12，13]使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)作为衡量指标，观察到无论是入院时血清NSE的数值还是入院后NSE的高峰值都与卒中严重程度相关。Wunderlich等[16]对脑梗死后不同时间点的NSE进行动态监测，观察到NSE在卒中后2～3小时达到高峰，12小时后逐渐下降，而后第5天为第二次高峰，同时相关性分析证实卒中后第4天NSE浓度与NHISS得分高低最为密切。除此之外，Kim等[14]认为第二个高峰可能与脑梗死后出血转化有关。而González-García等[15]并未发现脑梗死严重程度与NSE存在联系，将此结果归因于采血时间点的差异所造成。

对于卒中后神经功能预后的评估Zaheer采用改良Rankin评分(modified Rankin Scale，mRS)进行量化，结果提示入院第一天NSE浓度与卒中发生后30天神经功能的预后显著相关，且入院时NSE浓度越低，卒中预后越佳[11]。这与Brea等[17]对患者进行3个月随访观察的结果相一致。Bharosay等[18]也认为在卒中后第7天的NSE 浓度与中风预后结局相关。Wunderlich等[16]在mRS基础上加用巴氏量表(Barthel Index，BI)后观察到卒中后第120小时NSE浓度与离院时BI评分相关；且脑梗死后第96小时NSE数值与第3个月mRS最为密切。González-García等[15]使用NIHSS评分发现NSE水平与第60天的预后也存在关联，同时进行多变量回归分析后得出NSE水平是影响神经功能结局指标的独立因素。

除此之外，C反应蛋白[12]、IL-10[13]等炎症因子也影响了脑梗死的发生、严重程度以及结局指标的变化，因此从侧面进一步证实脑梗死损伤后具有炎症反应参与的病理生理机制。而Selakovic等[19]为排除血脑屏障对结果的影响，对脑梗死患者血清以及脑脊液均进行了NSE检测分析，结果证实了无论是脑脊液中还是血清中NSE的浓度均与脑梗死体积、神经功能缺损相关。

2.2 S100B与缺血性脑损伤的研究进展Yardan等[20]研究结果显示，各种神经系统疾病(如脑梗死、多发性硬化、帕金森病、偏头痛、蛛网膜下腔出血等)可通过不同的机制损伤脑组织，S100B作为回应被释放到血液中，故其成为诊断以上各种疾病和评价神经障碍预后的有力候选。Ye等[21]就血清中S100B含量与脑梗死患者的诊断及预后的相关性进行了荟萃分析，结果提示血清中S100B的水平与脑梗死患者的诊断、预后具有相关性，且梗死后S100B水平越高，预后越差。这与目前多数研究证实S100B可协助判断脑梗死体积、神经功能缺损、评估预后等方面的结果相一致[15，17，22]。Kaca-Oryńska等[22]认为S100B在预测脑梗死的发生比NSE更具有特异性，并且卒中发病后24小时内采集样本血清中S100B水平与神经功能缺损程度和最终梗死体积密切相关。但Selçuk等[23]并未发现S100B与脑梗死严重程度具有相关性。除此之外，不管是在动物模型还是临床研究中，早期急剧升高的S100B可导致脑梗死后的出血转化并发症[24]，认为此现象与高水平的S100B破坏基底膜及血脑屏障的毒性作用有关。

3 NSE、S100B与脑缺血再灌注损伤中的研究进展

当脑组织发生缺血缺氧后血流再灌注时，可通过兴奋性氨基酸、钙离子超载、一氧化碳增加、氧化应激反应、炎症反应等[25]机制介导细胞的损伤。

4 展望

就目前研究看来，NSE、S100B两者作为神经损伤标记物对于脑梗死面积、神经功能的缺损以及预测预后等方面均具有参考价值，因此可通过血清或者脑脊液中NSE、S100B浓度的高低来侧面反映神经细胞的损害程度，将影像学难以量化的损伤进行定量分析；同时可通过其动态变化的数值来评价脑梗死溶栓、机械取栓及颈动脉支架置入后等治疗方法的疗效，监测再灌注损伤的严重程度，并有可能用于筛选脑细胞保护药物。但二者的检测方法、临床制定血清中的标准值以及手术后采血时间、浓度升高的顶峰时间和恢复正常标准的时间等尚需进一步研究探讨，还需要更大样本的、更精确设计的研究来为临床制定合理治疗方案提供依据。