白三烯受体拮抗剂联合白芍总苷治疗轻度紫癜性肾炎的临床研究

王一鸣，程 燕

(成都市第二人民医院皮肤科，四川 成都 610017)

紫癜性肾炎(Henoch-Schönlein Purpura nephritis，HSPN)是一种儿童常见的继发性肾小球疾病，在肾脏类疾病中，HSPN位列第三，常造成患儿出现终末期肾脏病[1，2]。近几年研究认为，白三烯在HSP的病理生理及疾病进程中起着重要作用，研究白三烯在小血管炎的免疫反应过程中的作用机制，从而减缓HSPN的发生发展具有重要意义，而孟鲁司特是一种有效的特异性半胱氨酸白三烯(Cys LTS)受体拮抗剂，对小血管炎尤其是HSPN是否有效。白芍总苷(TGP)具有抗炎免疫调节作用，可以抑制白三烯、前列腺素E2等多种细胞因子的释放。本研究利用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特联合TGP对HSPN患儿进行治疗，探究药物的联合使用在治疗和预防HSPN疾病中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料本院2017年1月至2018年12月于我科门诊就诊的100例患儿，其中男50例，女50例，年龄6～14岁，病程2天至6个月。纳入标准：①HSPN诊断标准参照2016年中华医学会儿科分会肾脏学组制定的《紫癜性肾炎诊治循证指南》[3]。②轻度紫癜性肾炎符合微量蛋白尿诊断。微量蛋白尿标准：24 h尿蛋白排泄量30～300 mg/24 h；小儿尿中蛋白量各年龄组正常上限值如下：2～12月155 mg/24 h，3～4岁140 mg/24 h，4～10岁190 mg/24 h，10～16岁250 mg/24 h。③肝、肾功能正常；④未曾使用糖皮质激素及免疫抑制剂。排除标准：①入院前曾使用糖皮质激素、免疫抑制剂及非甾体抗炎药等药物治疗；②并发严重肾功能不全或泌尿系统、消化系统或其他血液系统疾病者。根据数字表随机分组方法将所有患儿随机分为对照组50例和试验组50例。两组患儿在年龄、性别、体质量的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。符合医学伦理学要求。

1.2 治疗方法在对两组病例均采取常规治疗(白芍总苷胶囊、复方甘草酸苷片、葡萄糖酸钙、维生素C、芦丁)的情况下，试验组另给孟鲁司特(用法：<2岁患儿给予 2 mg/d，2～5 岁 4 mg/d，6～10岁 5 mg/d，>10岁10 mg/d，均在每晚睡前给予1次口服，治疗7 d 为1个疗程)。

1.3 观察指标对两组病例治疗前以及治疗后2、4、6月血清白三烯B4(LTB4)、尿微量白蛋白(mAlb)、尿β2微球蛋白及血清β2微球蛋白的变化情况分别进行观察。血清LTB4和血清β2微球蛋白采用ELISA法，尿微量白蛋白和尿β2微球蛋白采用免疫比浊法。患儿治疗前、治疗7、14、28 d及2月均行血、尿、大便三大常规检查，同时对患儿的皮损、腹痛、关节痛的情况进行观察。结合以上资料评估患儿治疗前后临床病情。正常指标为：尿蛋白定性阴性、红细胞小于3个/HP。疗效评价[4]：有效：用药14 d临床症状和体征好转，皮疹完全消失，治疗后尿红细胞及(或)尿蛋白较治疗前减轻为有效；无效：用药28 d皮疹不消退，且有反复，治疗前后尿红细胞及(或)尿蛋白无变化为无效。临床治愈：用药28 d临床症状和体征好转，皮疹完全消失，治疗后尿红细胞及(或)尿蛋白完全正常。观察两组患儿治疗前、治疗后2、4、6个月血清LTB4和血清β2微球蛋白、尿微量白蛋白和尿β2微球蛋白水平变化情况

1.4 统计学方法统计分析软件利用SPSS 17.0版本，卡方检验应用于计数资料，计量资料比较采用重复测量数据的方差分析及LSD-t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血液检测指标比较两组患儿在治疗后2、4、6个月检测血清LTB4和血清β2微球蛋白水平比治疗前降低，且试验组下降程度较对照组更显著，两组比较差异有统计学意义(P< 0.05)。

表1 两组患儿血清LTB4检测结果比较 (pg/ml)

2.2 两组治疗前后尿液指标比较两组患儿在治疗后2、4、6个月检测尿微量白蛋白及尿β2微球蛋白水平较治疗前降低，且试验组下降程度更加显著，两组比较差异有统计学意义 (P< 0.05)。

3 讨论

HSPN是由过敏性紫癜的血管炎性反应使肾脏受累所致，是最常见的继发性肾小球肾炎。过敏性紫癜常和药物过敏、感染等诱因相关[5]，在儿童中具有较高的发病率，常常迁延不愈、反复发作。De Almeide等[6]研究表明，HSP患者中10%～15%会出现肾脏受损。Borawski等[7]发现HSP患者的肾脏病理活检发现100%的HSP患者都具有不同程度的

表3 两组患儿尿检测结果比较 (μg/ml)

肾脏损伤。因此，避免HSP患者出现HSPN是治疗的关键所在。重型HSPN通常采用激素、免疫抑制剂等治疗，而轻型HSPN则因使用普通药物疗效欠佳，使用激素、免疫抑制剂又过度治疗，面临两难的境地，如何能既有效治疗轻度紫癜性肾炎，又尽可能减少不良反应成为亟待解决的问题。

白三烯(LTs)由肥大细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞产生，能有效改善微静脉和毛细血管的通透性，引起局部水肿，能对多种炎性细胞和免疫效应细胞尤其是中性粒细胞产生强烈的趋化作用，能释放大量炎性因子，从而引起微小血管产生坏死性炎症反应。近年来研究发现，LTs在HSP的发生机制中起着重要作用，与HSP的发生具有密切关联，LTs刺激肾小球血管平滑肌及系膜细胞致其收缩，导致肾脏供血不足、肾小球过滤率降低，从而调节肾小球结构和功能。LTs有很多亚型，其中 LTB4是最强的细胞趋化剂之一，可引起血管内皮细胞损伤。Cys LTs常由IL-3刺激嗜碱粒细胞产生，在微小血管炎疾病的发生发展中起着重要作用，与HSP肾脏是否受累相关，原因可能在于LTD4及LTC4刺激系膜细胞后，出现细胞收缩，改善了微血管及小血管的通透性，同时LTC4导致肾小球滤过率、肾小球超滤系数以及肾血流量的明显降低。有研究表明，HSP患儿在急性发病期间，LTB4的水平显著升高，在恢复期则明显下降[8]，而另有研究发现HSPN患儿的尿液中LTE4与肾脏受累程度相关。白三烯受体拮抗剂孟鲁司特能阻断LTs与其受体相结合，降低血管壁通透性，从而减少炎细胞浸润，缩短HSP的病程，保护肾功能，并有减轻HSP关节症状的作用。孟鲁司特一方面对HSP患儿的肾脏起保护作用，另外也可以使HSP患儿的临床病症得到缓解[9]。

TGP为白芍中提取的有效成分，具有抗炎、抗氧化及免疫调节等作用[10]，目前已广泛应用于系统性红斑狼疮、慢性荨麻疹、湿疹和银屑病等疾病的治疗中。利用TGP治疗HSP，其作用机理可能在于TGP能抑制自身免疫反应，促进抑制性Th2细胞增生、调节细胞因子(TNF-α、LTs、IL-1β等)、抑制血小板聚集、改善血液流变性，从而降低炎症产生的病理损伤、减少血栓栓塞性并发症的发作、减轻血液高凝，使疾病发作期的临床症状得到缓解。

本研究在综合治疗的基础上选取TGP和LTs拮抗剂孟鲁司特钠联合使用，治疗儿童轻度HSPN，结果表明，试验组的好转率与治愈率均高于对照组；且试验组治疗后血清LTB4和血清β2微球蛋白、尿微量白蛋白和尿β2微球蛋白水平较对照组降低更明显。但97%HSP患儿的肾损害发生在起病的6个月以内[11]，需要随访5年，本研究的病例数尚较少，有待扩大病例数进一步探讨。