利伐沙班与低分子肝素钠预防肝胆外科腹腔镜手术后深静脉血栓形成的临床研究

邓天芝，龙洪航，陈晓梅，张瑞燕

(成都医学院第一附属医院肝胆外科，四川 成都 610500；2.广东省中山市小榄人民医院普外二区，广东 中山 528415)

下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)主要是由于血液在深静脉内发生不正常凝结，堵塞静脉腔，导致下肢静脉回流发生障碍，如不及时治疗，可导致肺栓塞[1]。腹腔镜手术由于创伤小、术后恢复快等优点已成为临床肝胆外科手术常用的手术方式[2]。目前，腹腔镜手术对于患者DVT的影响仍然存有争议，部分学者认为腹腔镜手术术中应激创伤小，患者术后恢复快，有利于早期下床活动，可有效避免DVT[3]；而另外一部分学者认为术中的CO2气腹可能会引起下肢静脉血流变缓，淤滞，导致患者血栓前状态，诱发DVT[4]。目前，关于腹腔镜手术是否会更易激活患者凝血功能、诱发 DVT 存在争议。针对骨科，腹部手术之后DVT的发生，临床通常使用低分子肝素加以预防，但该药物在临床使用中常常伴有皮肤瘀点、局部疼痛和皮下血肿[5]，甚至出现肝素依赖性血小板减少症等诸多不良反应[6]。利伐沙班是具有高度生物利用度的Xa因子抑制剂，它具有剂量可以固定，安全性比较高，起效快速，并且无需特定手段监测等优点，是更加高效的抗凝药物[7]。利伐沙班用于用于骨盆手术后预防DVT研究较多，但是针对肝胆外科腹腔镜手术后人群应用利伐沙班预防DVT的有效性和安全性方面的研究还很少。本研究探讨比较利伐沙班和低分子肝素预防肝胆外科腹腔镜手术后DVT形成中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2014年1月至2017年2月在我院因肝胆外科疾病接受腹腔镜择期手术的患者118例，年龄40～79岁。纳入标准： ①均为肝胆外科行腹腔镜手术患者； ②入组患者年龄在 40～79岁； ③没有精神功能以及智力方面障碍，能够遵医嘱按时服药； 排除标准： ①患者年龄> 79岁或< 40岁； ②合并心脑血管疾病等患者； ③过去长期使用相关抗凝药物或者存在明显出血倾向患者； ④对利伐沙班或低分子肝素存在禁忌证或过敏史者； ⑤癫痫、妊娠或哺乳期妇女。术前均具有1个及以上高危因素，高危因素包含：年龄>45岁、糖尿病、高血压病、高脂血症、心脏病、下肢静脉曲张、肥胖、吸烟、既往有血栓栓塞疾病史等[8]。按随机数字表法分为对照组和研究组，对照组(低分子肝素钠组)59例，其中男35例，女24例，年龄40～77岁[(55.19 ± 10.25) 岁]； 研究组(利伐他班组)59例，男34例，女25例，年龄41～79岁[(56.57 ± 13.67)岁]，研究组，腹腔镜肝叶切除术例21(35.6%)、腹腔镜胆囊切除术28例(47.4%)、腹腔镜脾切除术10例(16.9%)。对照组分别为腹腔镜肝叶切除术24例(40.7%)、腹腔镜胆囊切除术26例(44%)、腹腔镜脾切除术9例(15.3%)，两组患者年龄、性别、体质指数(BMI)、手术术式等基线资料比较差异均无统计学意义(P> 0.05)。所有患者均采用全身麻醉(气管插管)，术后均常规安置腹腔引流管。本研究均签署患者知情同意书，并且经我院伦理委员会审查后批准。

1.2 方法所有患者排除严重肝肾功能损害，均在完善术前相关检查和术前准备后由有经验的医师在全身麻醉下进行手术。术后均常规给予制动、抗生素预防感染，补液等常规治疗。研究组：患者术后12小时给予利伐沙班(商品名：拜瑞妥，拜耳医药公司生产，国药准字H20100465，规格： 10 mg×5片)口服qd治疗，每次10 mg，连续服用7 d。对照组：患者术后 10 h 便给予低分子肝素钙注射液(速碧林，法国葛兰素史克，规格：0.4 ml∶4100 AXaIU，注册证号：J20130168)100 IU，皮下注射，每日 1次，连用7 d。

1.3 疗效评价① DVT 评价标准[3]： 患肢突然出现胀痛或者剧痛，股三角区或小腿伴有明显的压痛； 患肢出现大面积的浅静脉曲张；患肢皮肤逐渐表现为暗红色，温度也逐渐上升； 患肢出现广泛性肿胀的现象；通过静脉血流图、超声多普勒和静脉造影等可以进行确诊； 有直腿伸踝试验(Homan征)阳性，压迫腓肠试验(Neuhof征)阳性。②血常规和凝血功能： 测定血浆D-二聚体值(D-dimer)，凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)和血小板计数(platelet count，PLT)。在手术前和治疗后7天分别测定 1 次。③ 双下肢的静脉超声检测：采用B超对患者行双下肢深静脉(肌间静脉丛，腓静脉，腘静脉，胫前、胫后静脉，股深、浅静脉)进行检查，以明确有无DVT形成，并记录患者有无下肢疼痛、腓肠肌压性疼痛等症状。⑤存在皮下血肿、切口渗血、皮下瘀斑等非严重出血事件。

1.4 统计学方法所有数据采用 SPSS 19.0 软件进行分析和处理，计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后 DVT发生率比较研究组DVT 发生率1.7%(1/59)，对照组DVT 发生率3.4%(2/59)，两组患者DVT 发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.309，P> 0.05)。

2.2 两组患者凝血指标及D-二聚体水平比较两组患者治疗前后血小板计数、APTT时间、PT时间、纤维蛋白原，血浆D-二聚体数值比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组术前术后两组凝血指标及D-二聚体变化比较

2.3 出血事件发生率两组患者均未发生严重出血事件。发生轻微出血事件：对照组4例(7%)，其中皮下淤斑3例，观察后逐渐减轻，未给予特殊治疗；伤口内形成小范围血肿1例。研究组发生出血事件3例，其中皮下淤斑2例，伤口内血肿1例。两组病例均无鼻出血、牙龈出血、消化道出血、肉眼血尿等。两组患者出血事件发生率比较，差异均无统计学意义(χ2=0.152，P> 0.05)。

3 讨论

DVT是由机体血液凝结异常，导致静脉血无法正常回流引发的疾病，临床症状主要表现为下肢突然肿胀并伴有下肢的疼痛不适等[9]。若未进行有效的干预治疗，可能诱发肺栓塞(pulmonary embolism，PE)等严重并发症，甚至危及患者生命[10]。目前预防DVT的发生是临床上比较棘手的问题，尤其是针对手术后发生DVT的患者[11]。近年来，随着腹腔镜设备和微创技术的快速发展，已经成为诸多外科手术的首选方法，但是由于多种因素的影响，患者在围术期依然存在DVT形成的高危因素。一项国外的前瞻性研究显示，腹腔镜脾脏切除术后门静脉系统发生血栓的概率超过50%[12]。国内陈锋等研究也认为腹腔镜手术后下肢 DVT 具有一定的发病率，DVT 的发生与多种因素有关，应针对 DVT 的相关危险因素，制定有效的预防措施，以降低腹腔镜手术后DVT 发生率[3]。

利伐沙班可以高度选择性和竞争性的与Ⅹa因子活性位点结合，这种可逆性的结合可以中断凝血过程中的内源性和外源性两种途径，抑制凝血酶的产生和血栓的形成[13，14]。利伐沙班应用较为简单，包括了起效迅速，双通道代谢，特别是不需要进行常规凝血指标监测，也不受饮食的限制，没有其他抗凝药物所谓的反跳和抵消作用，并且服用后立即快速起效，术前不需要专门的桥接抗凝[15]。低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素，是新一代肝素类抗凝、抗血栓药物，首先被用于不稳定性心绞痛，后被广泛用于各类动静脉血栓栓塞性疾病中高凝状态的预防和抗凝治疗[16]。但从来自于骨科髋关节手术的大量文献报道来看，利伐他班与低分子肝素相比不良反应更少[17]。

本研究发现低分子肝素组下肢DVT的发生率3.4%(2/59)，利伐沙班组发生率仅为1.7%(1/59)，两组患者深静脉血栓发生率差异无统计学意义。一方面，表明低分子肝素与利伐沙班预防DVT的疗效相当。另一方面，对比国内外关于腹腔镜术后DVT发生率4%～50%[3，16，18]，说明本研究中低分子肝素与利伐沙班预防脉血栓的效果较好。本研究还发现两组患者治疗前后PLT计数、APTT时间、PT时间、FIB，血浆D-二聚体比较，差异均无统计学意义。但以上血液检测结果均为术后一周获得，可能存在偏倚，缺少术后2～3周检查结果。来自骨科髋关节置换术后利伐他班预防DVT的研究来看，凝血时间缩短主要集中在治疗后10～14天后[19]。但也有文献报道经利伐他班治疗后，凝血指标及D-二聚体均未见统计学差异[20]。在药物安全性方面，两组患者均未发生严重出血事件。轻微出血事件：低分子肝素组4例(3.4%)，其中皮下淤斑3例；切口内血肿形成1例。利伐他班组(1.7%)发生3例，其中皮下淤斑2例，切口血肿1例。两组病例均无牙龈出血、便血或咯血。利伐他班用于预防腹腔镜术后DVT形成具有较好的安全性。

综上所述，利伐沙班与低分子肝素钙均能够预防肝胆外科腹腔镜手术后 DVT的形成；且不会增加不良反应，特别是出血事件的发生风险。但本研究的样本量较小，所得结论具有一定局限性，需要多中心，大样本的随机对照研究来进一步研究论证。