静脉注射免疫球蛋白与血浆置换治疗重症肌无力疗效及对患者T淋巴细胞亚群的影响

魏 天，景红萍

(河南省南阳南石医院神经内三科，河南 南阳 473000)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种自身免疫性疾病，主要由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起，患者临床表现为部分或全身骨骼肌无力，发病初期容易疲劳，随着疾病加重，患者骨骼肌明显疲乏无力，尤其是在活动后症状加重，经休息后缓解[1]。MG可发生于各年龄阶段，患病率女性高于男性，年发病率约为0.01%[2]。该病主要累及乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibody，AchRAb)，临床常用治疗方法包括免疫抑制剂、免疫球蛋白、血浆置换及胸腺切除术等[3，4]。报道表明，静脉注射免疫球蛋白(intravnous immunoglobulin，IVIG)与血浆置换(plasma exchange，PLEX)均可有效减轻MG患者肌无力症状，疗效明确[5，6]。本研究分析IVIG与PLEX治疗MG患者有效性、AchRAb水平、T淋巴细胞亚群以及重症肌无力症状与生活质量的影响，旨在为临床治疗MG提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年12月至2018年12月我院收治的80例MG患者。纳入标准：①符合《中国重症肌无力诊断和治疗指南2015》[7]有关MG诊断标准；②临床表现为骨骼肌无力，并在活动后症状加重，经休息后缓解；③血清AchRAb抗体阳性；④肌电图检查显示低频(2～5 Hz)重复电刺激波幅递减；⑤未接受胆碱酯酶抑制剂以及免疫抑制剂治疗。排除标准：①合并其他免疫性疾病者；②重要脏器功能障碍者；③胸腺瘤或其他肿瘤者；④精神异常者。按随机数字表法分为PLEX组与IVIG组各40例，PLEX组男17例，女23例；年龄18～55岁[(27.49±5.01)岁]；疾病急性期28例，缓解期12例；Osserman分型迟发型4例，全身型11例，眼肌型25例。IVIG组男14例，女26例；年龄16～54岁[(26.87±4.92)岁]；疾病急性期25例，缓解期15例；Osserman分型迟发型5例，全身型9例，眼肌型26例。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者知晓研究方案，均已签署知情同意书。

1.2 方法PLEX组第一周血浆置换每隔日1次，共3次，之后每周1次，每次2000 ml，治疗4周。IVIG组静脉输入免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)，6 h输完，连续5 d为一个疗程，每3周重复1次，治疗4周。所有患者入院后加以对症处理、营养支持等常规治疗。

1.3 观察指标①有效性[8]：治疗2周患者神经功能缺损评分(Hughes评分)恢复至0～1分，骨骼肌无力症状消失为显效；治疗2周患者Hughes评分降低1分，骨骼肌无力症状部分消失为好转；治疗2周患者Hughes评分无改变，骨骼肌无力症状无明显变化甚至恶化为无效；有效=显效+好转。②AchRAb水平：采用放射性免疫沉淀法测量两组治疗前后空腹静脉血标本AchRAb水平；③T淋巴细胞亚群：采用免疫荧光法测量两组治疗前后空腹静脉血标本CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD4+CD25+水平；④重症肌无力症状与生活质量：采用ARS-MG绝对评分量表评估两组治疗前后重症肌无力症状，该量表包括8个条目，采用0～4分5级评分法，满分0～4分，分数越高表示肌无力症状越严重；采用MG-ADL量表评估两组治疗前后生活质量，分数越高表示生活质量越差；⑤不良反应：观察两组不良反应发生情况，并统计不良反应发生率。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0软件处理数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组有效性比较治疗后，IVIG组治疗有效率高于PLEX组(P< 0.05)，见表1。

表1 两组有效性比较 [n(%)]

2.2 两组AchRAb水平比较治疗后，两组AchRAb水平较治疗前降低，IVIG组下降幅度大于PLEX组(P< 0.05)，见表2。

表2 两组AchRAb水平比较 (pmol/L)

2.3 两组T淋巴细胞亚群比较治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前升高，CD8+、CD4+CD25+较治疗前降低，IVIG组变化幅度大于PLEX组(P< 0.05)，见表3。

2.4 两组重症肌无力症状与生活质量比较治疗后，两组ARS-MG、MG-ADL评分较治疗前降低(P< 0.05)，IVIG组变化幅度大于PLEX组(P< 0.05)，见表4。

表3 两组T淋巴细胞亚群比较

*与治疗前比较，P< 0.05；△与PLEX组比较，P< 0.05

表4 两组重症肌无力症状与生活质量比较 (分)

2.5 两组不良反应比较IVIG组出现头痛头晕3例，发热1例，PLEX组出现低血压2例，心律失常5例，感染3例，血管痉挛4例，IVIG组不良反应发生率低于PLEX组(χ2=7.17，P< 0.05)。

3 讨论

MG是一种由自身抗体介导的免疫性疾病，突触后膜AchRAb是主要的靶抗原，其发病年龄广泛、致残率高、易反复、预后较差，对人类健康造成严重威胁[9]。MG发病机制包括遗传倾向、T细胞与B细胞协同作用、Th1/Th2/Th17调节失衡、细胞因子与抗体分泌异常以及环境因素等，患者临床表现为容易疲劳、骨骼肌明显无力以及眼外肌麻痹等，个体耐受能力显著降低[10，11]。胆碱酯酶抑制剂是临床治疗MG的一线药物，此药物可显著改善MG患者肌无力症状，但长期使用患者易出现耐药现象，不利于AchRAb修复[12]。PLEX作为一种有效的短期治疗MG的手段，可有效清除患者体内多余的AchRAb，减轻患者症状。IVIG也是一种治疗MG的短期治疗方式，此药物通常在治疗5 d左右突显疗效，尤其适用于MG危重患者。

本研究结果显示，IVIG组治疗有效性高于PLEX组，表明IVIG治疗重症肌无力有一定的优越性，与PLEX比较，可更好地促进患者症状缓解。与张艳[13]报道具有一致性。大多数的MG患者发病是由AchRAb介导的体液自身免疫反应引起的，高达85%全身型、75%眼部型MG患者可检测到AchRAb自身免疫抗体，血清AchRAb抗体浓度与MG患者疾病严重程度有一定的相关性。本研究结果显示，治疗后，两组AchRAb水平较治疗前著降低，表明两种治疗方式均可有效降低MG患者血清AchRAb水平。考虑原因可能为，IVIG通过予以免疫球蛋白治疗，提高体内IgG浓度，从而与具有抗体竞争性靶向组织结合，保护乙酰胆碱受体；PLEX可直接清除MG患者血循环中AchRAb，短期效果显著，但不能抑制其产生，效果并不持久，但两种治疗方式存在差异的具体机制尚需进一步探究。正常情况下，机体T细胞亚群中CD4+与CD8+处于相对稳定的平衡状态，CD4+/CD8+可用于衡量机体免疫抑制程度。CD3+是成熟T细胞的标志，代表整个细胞亚群，CD4+CD25+是一种调节性T细胞，可抑制CD4+增殖，促进IL-10等细胞因子分泌释放。本文研究结果显示，治疗后，两组T淋巴细胞亚群水平较治疗前显著改善，IVIG组改善幅度大于PLEX组，表明IVIG可显著改善MG患者T淋巴细胞亚群分布，增强细胞免疫功能。可能与IVIG治疗可通过负反馈机制抑制机体浆细胞产生自身抗体抗体，干扰补体激活途径，进而减少毒性细胞因子释放，提升患者抵抗力有关。此外，IVIG组不良反应发生率显著低于PLEX组，主要因为反复PLEX治疗易导致患者外周静脉通路不足，进而引起感染、血管痉挛等不良反应。但有关IVIG与PLEX治疗MG效果的报道并不统一，文献[14]研究表明，IVIG与PLEX治疗MG具有同样的疗效。本研究发现IVIG治疗MG在改善患者免疫功能方面更加有优势，可为临床个体化选择治疗方案提供参考，但本研究受时间以及样本数量限制，后续还需进一步进行长期研究观察，纳入更多样本佐证结论。

综上所述，IVIG治疗MG疗效显著，与PLEX治疗比较，治疗有效性更好，可改善患者AchRAb水平以及T淋巴细胞亚群平衡，增强患者免疫功能，缓解重症肌无力症状，提高生活质量，不良反应较少，有利于疾病预后，可为临床治疗MG提供参考。