脑卒中后癫痫应用丙戊酸钠与乙拉西坦联合治疗的临床疗效分析

贾丽娟，陈 鹏，鱼丽萍，王 沛

(陕西省咸阳市第一人民医院神经内科，陕西 咸阳 712000)

脑卒中后继发性癫痫(post stoke pilepsy，PSE)是脑卒中严重并发症之一，可加重脑组织病理性、不可逆性损伤，极易诱发高血压、高血糖等并发症，威胁患者生命健康[1]。目前，临床针对早发性PSE患者治疗以短期抗癫痫药物治疗为主，针对迟发型癫痫患者需进行长期、规律甚至终身用药，但传统抗癫痫药物不良反应多且副作用强，极易损伤患者的认知功能，不利患者整体康复[2，3]。丙戊酸钠属于广泛用于临床的一线抗癫痫药物，已被多项研究证实可明确改善全身强直阵挛性发作及失神发作，但有一定不良反应，如胃肠道反应、困倦或肌肉肌肉震颤等[3]。近来年，作为第2代抗癫痫药的左乙拉西坦因独特抗癫痫作用机制、药效确切、不良反应轻、耐受性良好等特点，逐渐成为新型一线抗癫痫药物[4]。但临床针对上述两种药物联合治疗PSE的报道相对较少。本文探讨两种药物联合治疗PSE的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年8月至2018年8月我院收治的PSE患者86例。纳入标准：遵循中华神经科学会制定《各类脑血管疾病诊断要点》[5]关于脑卒中的诊断标准，经头颅CT或MRI确诊者；参照国际抗癫痫联盟制定关于癫痫综合征的诊断标准，经脑电图显示为典型癫痫表现者；脑卒中发生2周以后发生癫痫(迟发型癫痫)，1年内发作次数≥2次者；符合医院对受试者相关伦理要求和《赫尔辛基宣言》规定，签署知情同意书者。排除标准：除脑卒中之外其他病因(脑外伤、颅脑肿瘤、颅脑手术等)继发癫痫者；原发性癫痫者；甲状腺功能障碍者；肿瘤患者；胃肠道系统疾病者；严重心、肝、肾等重要脏器器质性病变者；其他代谢性疾病者；对本研究药物严重不耐受者；过敏体质者；神经系统疾病者；除脑卒中之外其他病因所致认知功能障碍者；对本研究药物存在禁忌证者；撤销知情同意书者；受试、随访过程中失联、失访、擅自中止者。采用随机数字表法分为对照组和观察组各43例。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2 方法所有患者依照常规神经内科脑卒中治疗方案进行治疗，包括降低颅内压，脑神经保护，控制血糖、血脂及血压，预防肺炎、静脉血栓，改善微循环及抗血小板聚集等。针对癫痫状态持续者给予安定治疗。

对照组给予丙戊酸钠缓释片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991395，规格：0.2 g)15～20 mg/kg，po，qd，连续治疗7 d后观察患者癫痫症状控制情况，若症状得以缓解，则维持该剂量，若症状未控制，则调整剂量为20～30 mg/kg，qd。观察组在对照组用药基础上给予左乙拉西坦片[商品名：Levetiracetam Tablets(Keppra)，比利时UCB Pharma S.A，注册证号：H20110410，规格：0.5 g]0.5 g/次，po，bid，治疗1周后，观察患者癫痫控制效果及药物耐受性，可逐渐调整药物剂量至1.5 g/次，bid。两组持续治疗12月后逐渐停药观察，若患者停药后仍癫痫复发，则长期用药。两组均随访1年，期间嘱患者定期门诊复查1次/月，测定患者肝功能、血常规、电解质、血脂、血糖等；观察并统计两组癫痫发作情况等。

1.3 观察指标①临床疗效评价：遵循《癫痫发作分类与药物临床疗效评定的建议(草案)》[7]相关标准，评估两组治疗1年后的临床疗效，显效：癫痫发作频率降低在75%以上，有效：发作频率降低控制在50%～75%，无效：发作频率降低不足50%，甚至病情加重。记录总有效率=(显效数+有效数)/总例数×100%。②癫痫发作情况：统计两组治疗1年内癫痫发作次数和癫痫发作持续时间。③癫痫发作时昏迷程度：采用格拉斯哥昏迷评分法(GCS)[8]对两组癫痫发作时的昏迷程度进行评估，内容涉及说话、睁眼、运动反应三项目，分值越低，表示患者昏迷程度越重。④认知功能：参照蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[9]评估患者认知功能，内容涉及执行能力、命名、注意、语言、抽象、延迟记忆、定向共7项，总分30分，总分值越高，反映患者认知功能改善越好。⑤日常生活能力：采用改良Bathel量表(MBI量表)[20]评估患者日常生活能力，内容包括8个自我照顾活动项目(修饰、穿衣、进食、洗澡、大便控制、小便控制、如厕、床椅转移)和2项行动相关活动(轮椅行进或平地行走、上下楼梯)，分值100分，得分越高，提示患者日常生活能力越好。⑥血清相关蛋白水平测定：采血时间为治疗前及治疗1年后的清晨，抽取患者空腹外周静脉血，经离心分裂，静置取上清液，冷藏后备检。采用酶联免疫吸附检验法测定血清脑源性神经营养因子(BDNF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。⑦安全性评估：每月定期评估两组用药安全性，记录不良反应情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0软件处理数据。计量资料比较采用t检验，重复测量数据比较采用方差分析及LSD-t检验；等级资料比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组临床疗效和总有效率均高于对照组(P< 0.05)，见表2。

2.2 两组癫痫症状缓解情况比较治疗后，两组癫痫发作次数均减少，发作持续时间均缩短(P< 0.05)，观察组变化幅度大于对照组(P< 0.05)，见表3。

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

表3 两组癫痫症状缓解情况比较

a与治疗前比较，P< 0.05

2.3 两组GCS评分、MoCA评分及MBI评分比较

治疗后，两组GCS评分、MoCA评分及MBI评分均提高(P< 0.05)，观察组上升幅度大于对照组(P< 0.05)，见表4。

表4 两组GCS评分、MoCA评分及MBI评分比较 (分)

a与治疗前比较，P< 0.05

2.4 两组血清BDNF、NSE水平比较治疗后，两组血清BDNF水平升高，血清NSE水平降低(P< 0.05)，观察组变化幅度大于对照组(P< 0.05)，见表5。

表5 两组血清BDNF、NSE水平比较 (ng/ml)

a与治疗前比较，P< 0.05

2.5 安全性评估观察组出现皮疹、恶心及腹泻各1例，对照组出现肝功能异常、失眠、头晕、恶心各1例，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。

3 讨论

PSE属于继发性癫痫，由于脑卒中发生导致脑神经元损伤，细胞膜稳定性降低和细胞通透性改变，影响脑神经递质所表达的离子通道，造成神经递质、细胞内外离子外流，进而致使脑部神经元兴奋性增高及同步化异常放电，从而引起反复痫性发作[11]。徐菲等[12]研究证实，PSE发作的独立危险因素与肺部有感染、病灶面积及病灶所处皮质等关系紧密。目前，针对PSE治疗主要以抗癫痫药物为主，其中以苯巴比妥、丙戊酸钠、卡马西最为常见，但整体疗效不佳，对阵挛发作改善效果不明显。

作为应用广泛的一线抗癫痫药物——丙戊酸钠，其抗反复痫性发作的作用机制是利用易透过血脑屏障的特性，通过阻断氨基丁酰转化酶、丁醛酸脱氢酶的活性表达，以增加突触间传递和降低神经元异常放电；同时，还可对钙离子等通道产生一定调节作用，并影响皮质-丘脑-皮质环路在皮层功能重构过程，以达到降低脑神经元异常兴奋和持续放电的作用[13]。乙拉西坦作为有独特的抗癫痫作用机制的第2代抗癫痫药，具有溶解性好、渗透性高、药效吸收快、不良反应低等特点，为吡咯烷酮衍生物，能与大脑突触囊泡蛋白2 A(SV2 A)亚基结合，在保持神经元正常活性的前提下，以阻断神经元细胞膜异常持续放电，并减弱病灶兴奋扩散，提高正常脑组织兴奋阈值，从而有效降低癫痫发作频率与程度[14]。本研究中，将丙戊酸钠联合乙拉西坦治疗PSE患者，临床总有效率为86.05%，明显高于单纯应用丙戊酸钠治疗，与宋淑玲等[15]报道的两种药物联合治疗PSE的83.33%略高；观察组癫痫发作次数降低，发作时间缩短，改善效果均优于对照组，说明联合治疗PSE患者的临床疗效显著，能明显改善PSE的发作程度。

本研究发现，观察组治疗1年后的GCS评分、MBI评分及MoCA评分均下降，且低于对照组，提示两种药物联合使用可能改善PSE患者的发作时的昏迷状况，增强其认知功能，有助于患者的日常生活能力提高。分析原因，脑卒中能引起引起短暂性大脑功能障碍，造成神经细胞损伤可能为致痫灶，迟发型癫痫由于致痫灶难以彻底清除，发作时昏迷症状严重，且对认知功能造成一定损伤，甚至可能会进一步加重神经功能损伤，影响患者日常生活能力；而左乙拉西坦并不直接对神经递质传递产生抑制作用，可能通过依赖SV2 A在神经细胞膜上的调制效应，以改善癫痫发作昏迷症状，增强大脑某方面潜在的认知能力，达到恢复患者日常生活能力的目的[15～17]。张艳丽等[18]研究发现，PSE患者血清中BDNF、NSE水平呈异常表达，且两者互呈负相关，BDNF高水平表达可减少神经细胞凋亡数量，对中枢神经系统和周围神经系统的神经细胞和胶质细胞均有积极影响；而神经元NSE流入血清中，可预示神经细胞损伤和脱髓鞘病变，上述两种生化标志物对鉴别PSE病变恢复和进展均有一定诊断价值。本文中，两组血清BDNF水平升高，NSE水平降低，观察组改善效果较对照组更佳，提示丙戊酸钠联合乙拉西坦治疗PSE患者可能是通过上调BDNF水平，抑制NSE高水平表达的作用机制，以达到修复并保护神经元细胞和促进病情康复的目的。最后，两组不良反应少，且不良反应总发生率差异无统计学意义，说明两者用药安全性良好，黄先萍等[19]报道可支持本文论点。

综上所述，丙戊酸钠联合乙拉西坦治疗PSE疗效确切，可明显减少患者癫痫发作频次和缩短持续发作时间，减轻患者发作时昏迷程度，有效增强患者的认知功能和提高其日常生活能力，利于患者神经系统损伤修复和疾病康复，药物安全性良好，临床值得推荐。