尿NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG联合检测对败血症患儿早期肾损伤的诊断价值

王 瑾，谭 翔

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院检验科，四川 成都 610072；2.解放军第452医院医学工程科，四川 成都 610000)

败血症又称脓毒血症，在全球致死性疾病中排名前10位，是儿童常见的危急重症[1，2]，其临床表现复杂和非特异性，但往往病情发展快速，毒血症可累积全身多种器官，肾脏损伤尤为常见，若未能早期及时诊断治疗，重症者可发生严重肾功能衰竭，甚至猝死[3，4]。目前对监测败血症患儿肾功能早期损伤的报道较少，本研究采用四种对早期肾损伤具有相对较高的诊断特异性和灵敏度的指标，进行联合检测，探讨对败血症患儿早期肾损伤的临床诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料来源于四川省人民医院2016年1月至2018年1月93例败血症住院患儿(疾病组)，纳入标准：①符合《新生儿败血症诊疗方案》的败血症诊断标准[5]；②不伴其他全身严重疾病者；③患儿家属签订知情同意协议。排除标准：合并原发性肾功能损伤、心血管疾病、免疫性疾病和遗传代谢性疾病患儿。男48例，女45例，年龄0.5～11岁[(5.34±1.41)岁]，根据肾功能或尿常规异常将患儿分为肾损伤组39例和无肾损伤组54例。同期体检肾功能正常儿童50例(对照组)，男25例，女25例，年龄1～12岁[(5.75±1.89)岁]。

1.2 标本检测败血症患儿在住院后次日留取尿液送检，1500 r/min离心 15 min，立即检测：①中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)：免疫透射比浊法，日立008全自动生化分析仪检测NGAL，定标液、试剂和质控品由迈克公司提供。②mALB/uCREA：mALB，免疫透射比浊法和酶法在日立008全自动生化分析仪上分别测定微量白蛋白(microalbumin，mALB)和肌酐(urine creatinine，uCREA)，定标液、试剂和质控品由迈克公司提供。③α1-微球蛋白(alpha 1-microglobulin，α1-MG)和β2-微球蛋白(beta2-microg-lobulin，β2-MG)：免疫散射比浊法，Siemens公司BNⅡ特种蛋白分析仪测定β2-MG，定标液、试剂和质控品由Siemens公司提供。。

1.3 统计学方法采用SPSS 20.0软件处理数据。计量资料以均值±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析及SNK-q检验；计数资料比较采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疾病组和对照组NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG水平比较肾损伤组NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG水平高于对照组和无肾损伤组(P< 0.05)，无肾损伤组与对照组比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 疾病组和对照组NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG水平比较

*与肾损伤组比较，P< 0.05

2.2 疾病组和对照组NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG阳性率比较肾损伤组NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG阳性率高于对照组和无肾损伤组(P< 0.05)，无肾损伤组与对照组比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，见表 2。

表2 疾病组和对照组NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG阳性率比较 [n(%)]

*与肾损伤组比较，P< 0.05

2.3 NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG对败血症肾损伤诊断价值NGAL对肾损伤诊断灵敏度最高，mALB/uCREA特异性最强，若NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG联合检测，可提高对早期肾损伤的阳性检出率和阴性预测值，见表3。

表3 NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG对败血症早期肾损伤的诊断性能评价

3 讨论

败血症是儿童期危重疾病中导致儿童死亡的主要病因之一，由于儿童免疫功能尚不成熟，抗感染能力低下，病情往往急转直下，诱发多脏器衰竭，其中肾脏是十分重要的生理器官，但是患儿早期肾损伤的临床表现比较隐匿，容易延误和漏诊，因此对肾功能是否受损的早期诊断，将有助于对患儿及时治疗，和改善预后，减少患儿的病死率。

目前对早期肾损伤的实验室指标主要有血液和尿液方面的生化和免疫学指标，如肌酐、胱抑素、尿素氮、24小时尿蛋白定量、NGAL、mALB/uCREA、β2-MG和α1-MG等，如果对患儿反复抽血检查，会加重患儿痛苦，增加医护人员的负担，因此，我们选择了尿液检查中四种灵敏度较高，特异性较强的指标——NGAL、mALB/uCREA、β2-MG和α1-MG进行联合检测，为败血症患儿早期肾损伤提供有效的实验室诊断依据。

中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白是细胞化学趋化物 N-甲基蛋异亮苯丙肽的受体之一，表达于中性粒细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和肝实质细胞等特定的上皮细胞内，具有类似于转铁蛋白的铁转运功能，与免疫应答、信号传导、炎症反应、以及多种肿瘤的发生发展等密切相关[6，7]，正常情况下，NGAL可刺激肾祖细胞向肾小管上皮细胞分化，当肾脏出现缺血和毒性损伤，NGAL会在极早期明显升高(2小时内)，可诱导肾小管间质中中性粒细胞发生凋亡，保护肾组织免受攻击，同时可促进肾小管上皮细胞再生修复，使肾脏功能得以恢复[8，9]。在2008年举行的急性肾损伤的会议上，NGAL 已被作为现在已知的最可靠的能早期预测肾损伤的生物化学标志物[10]。目前尚无NGAL 在败血症患儿肾损伤中的应用报道，本研究发现NGAL对败血症患儿肾损伤诊断灵敏度和阴性预测值均高于mALB/uCREA、β2-MG和α1-MG，说明尿NGAL是诊断败血症患儿肾功能早期损伤的敏感指标。

尿肌酐和尿微量蛋白的检测虽然均会受较多因素的干扰，但两者的比值稳定性较高，极少因为外界因素干扰而明显波动，是监测尿蛋白排出情况的可靠方法，常应用于高血压、糖尿病、心脑血管疾病、妊娠期和免疫性疾病等肾功能是否受损的评估，对于诊断微量蛋白尿有较高的敏感性和特异性[11，12]，本研究发现，mALB/uCREA对诊断败血症患儿肾功能早期损伤的灵敏度仅次于NGAL，而特异性较高。

α1-MG是由肝细胞与淋巴细胞合成的糖蛋白，广泛分布于体液及淋巴细胞膜表面，包括游离型、结合型两种类型，只有游离型可经过肾小球滤过，再被肾小管重吸收，若肾小管受损时，α1-MG升高，可评估肾小管的损伤情况。β2-MG是主要由肝脏合成的游离小分子糖蛋白，只经肾脏分解代谢，能体现肾小管细胞蛋白的负荷程度，可反映肾小球滤过功能，α1-MG和β2-MG对诊断肾功能受损均具有较高的灵敏度和特异性[13～15]。

本研究结果发现，在败血症患儿尿液生化检测中，肾损伤组的NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG明显高于对照组和无肾损伤组，而无肾损伤组NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG和对照组无显著性差异，在肾损伤组，按照阳性率从高到低，NGAL> mALB/uCREA>β2-MG >α1-MG，mALB/uCREA的阳性率高于α1-MG和β2-MG，而β2-MG和 α1-MG的阳性率没有显著性差异，NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG四种标志物联合检测阳性率大于单项指标，有助于败血症患儿肾功能损伤的早期诊断。

综上所述，败血症患儿可能会出现早期肾功能损伤，及早诊断和治疗，可最大程度减少患儿的肾损伤，改善预后，在临床应用中，可以考虑将NGAL、mALB/uCREA、α1-MG和β2-MG四种标志物联合的检测，值得在临床中推广应用。