神经束蛋白、抗神经束蛋白抗体与脱髓鞘疾病关系的研究进展

欧莉，胡斌，王成举，张雨平

(陆军军医大学第二附属医院，重庆400037)

脱髓鞘疾病是以神经髓鞘脱失为主要或始发病变而轴索、胞体和神经胶质受损相对较轻的神经系统疾病，可发生于中枢神经系统或周围神经系统，如多发性硬化(MS)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病(CIDP)、中枢和周围神经系统联合脱髓鞘(CCPD)等[1,2]，这些疾病的病因复杂且多样。随着脱髓鞘疾病临床疾病谱的不断扩大，研究人员发现神经束蛋白(NF)在维持髓鞘结构和功能稳定方面起着重要作用，而针对NF的抗神经束蛋白抗体可干扰神经冲动的传导，可能参与了MS、CIDP和CCPD等脱髓鞘疾病的病理生理过程[3,4]。因此，NF及抗神经束蛋白抗体与脱髓鞘疾病关系得到越来越多的重视和研究，其有可能成为揭示脱髓鞘疾病发病机制的重要前提。现将NF、抗神经束蛋白抗体与脱髓鞘疾病关系的研究进展情况综述如下。

1 NF与抗神经束蛋白抗体

NF是Ranthjen等[5]于1987年在鸡的体内发现的一种参与神经束形成的细胞表面蛋白，属于一种细胞黏附分子，对郎飞结的形成和维持稳定起着至关重要的作用。目前发现有NF140、NF155、NF166、NF180和NF186等5种不同的NF多肽类型，在成熟的中枢和周围神经系统中，主要表达的是胶质NF155和轴突NF186两种亚型[6]，与之相对应的抗神经束蛋白抗体亦随NF表达的不同而功能各异。

NF155存在于胶质细胞中，主要表达于中枢神经系统[7]，它能与某些蛋白连接，形成重要的分子筛和轴突-胶质之间的隔膜样横带，对于维持郎飞结的稳定和离子通道的正常区域化不可或缺[8]。Sherman等[9]在NF155-/-小鼠中发现，尽管caspr蛋白和contactin蛋白总量未减少，但却不能聚集于结侧区。Pillai等[10]通过NF155基因敲除小鼠研究发现神经传导速率下将和富含钾离子通道向结区迁移的现象。Ng等[3]通过酶联免疫吸附法测定抗NF155抗体发现，尽管抗NF155抗体对大鼠NF155的阳性率为22%，但对人的阳性率仅为2.5%～3.8%，它的主要作用是阻断NF155与caspr蛋白、contactin蛋白之间的相互作用，导致副结节轴胶质交界处的隔膜样横带丢失，导致神经传导失败。

研究显示，在成熟神经元的轴突上，NF186通过与细胞骨架成分锚蛋白G的相互作用维持神经元结构的稳定性[11]；在周围神经系统中，NF186与基质和雪旺细胞微绒毛中的胶质蛋白相互作用，促进轴突-雪旺细胞微绒毛的附着[12]，即NF186的主要作用是形成结区复合物作为分子屏障限制结侧区的蛋白和分子向结区扩散迁移，从而促进有髓轴突结构域的组成和信号沿着轴突的跳跃式传导。虽然在脱髓鞘疾病患者体内是否存在抗NF186抗体，因疾病谱和检测方法的不同而尚有争议，但抗NF186抗体的主要作用得到普遍认同[13]，它会直接影响结侧区的绝缘性，造成神经细胞黏附分子丢失，导致锚蛋白不能聚集于结侧区，而使原本位于近结侧区的钾离子通道跨过结侧区到达结区，造成有髓纤维的快速传导失败。

2 NF、抗神经束蛋白抗体与MS的关系

MS是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，其功能障碍的进展并不仅仅局限于脱髓鞘病变，亦是由灰质萎缩和广泛的神经轴索损伤所共同决定的。Azevedo等[14]的一项研究提示，持续性的神经轴突变性发生于MS的整个病程中。在MS患者的脱髓鞘病变检测中，发现NF186和NF155复合物缺失、钠离子通道无法聚集和钾离子通道侵入；在髓鞘结构重建后，NF155、NF186以及离子通道也实现了正常的区域化，信号在中枢神经系统中的快速传递得以恢复。2007年，Mathey等[15]首次报道了约1/3的MS患者中可检测到抗NF155抗体和抗NF186抗体，发现NF的单克隆抗体可以与补体共同沉积于郎飞结附近，导致自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型的轴索损伤，以此确定了免疫介导的轴突损伤新机制，从而促进了MS的轴突病理学研究进展。此外，Koticha等[16]通过海马脑片的体外培养模型研究，也证实了抗神经束蛋白抗体以补体依赖性方式抑制轴突损伤，因此，NF可能是自身抗体介导轴索损害的靶抗原。季秋虹等[17]采用ELISA法检测了MS患者血清及脑脊液中抗NF155抗体水平，并与健康对照患者进行比较，发现MS患者血清和脑脊液中抗NF155抗体平均水平明显增加，该结果与Mathey等[15]的研究结果相一致。

对血清和脑脊液中抗神经束蛋白抗体的研究，不仅有助于增进对MS等脱髓鞘疾病的发病机制的认识，也可为临床诊断和治疗提供新的思路和途径。然而Stich等[18]研究发现，原发进行性MS患者与健康对照组之间的抗神经束蛋白抗体血清阳性率无显著性差异。因此，抗神经束蛋白抗体和MS的关系以及能否将抗神经束蛋白抗体作为MS疾病诊断的血清学标志物，还需要进一步的基础实验和大样本的临床病例进行深入研究。

3 NF、抗神经束蛋白抗体与CIDP的关系

CIDP是一种影响周围神经系统的后天免疫介导性疾病，细胞和体液免疫都可能在CIDP中发挥致病性作用。由于缺乏特异性的检测手段，CIDP在诊断和鉴别诊断方面存在一定困难。近年来，有关CIDP特异性生物标志物的研究取得了一定进展。2012年，Ng等[3]通过酶联免疫吸附法在CIDP患者的血清中检测出抗NF155抗体。随后Querol等[19]通过流式细胞术开发了一种更为特异的抗体检测方法，53例CIDP患者血清检测发现有2例抗NF155抗体阳性，阳性率为3.8%，且该抗体均为IgG4亚型；后又在8例对静脉注射丙种球蛋白(IVIg)反应差的CIDP患者中发现2例抗NF155抗体阳性患者。但是，CIDP患者是否存在抗NF186抗体仍有争议。Devaux等[20]研究显示，CIDP患者中有12%的抗NF186抗体阳性率，而Ogata等[21]的研究显示，CIDP患者中抗NF186抗体阳性率为0。

在有关治疗的研究[21]方面，抗NF155 IgG4抗体阳性的CIDP患者对IVIg治疗无效率高达69.2%～100%，其原因可能是IgG4抗体不参与补体激活途径，且较少与免疫球蛋白的Fc受体区域结合，而IVIg起治疗作用的机制就是封闭Fc-R区域。与此同时，研究者发现抗NF155 IgG4抗体阳性的CIDP患者对血浆置换(PE)治疗敏感。针对日本[22]和西班牙[19]抗NF155 IgG4抗体阳性的CIDP患者的研究显示，PE治疗有效率分别为66.7%和100%。马妍等[23]报道1例抗NF155 IgG4抗体阳性的CIDP患者，经PE和口服免疫抑制剂序贯治疗后，随访6个月时患者临床表现有所改善。

4 NF、抗神经束蛋白抗体与CCPD的关系

1986年Amit等[24]首先提出了CCPD的概念，随后正式命名为联合中枢和周围脱髓鞘，即周围神经系统和中枢神经系统同时或相继发生脱髓鞘。虽然30余年来有关CCPD的病例报道或小样本研究不断开展，但目前仍没有统一的诊断标准和确切的人群CCPD发病率报道。2016年，Ogata等[25]的调查显示，CCPD的患病率不足MS的0.25%或CIDP的2.8%，平均发病年龄32岁，男女比例为1∶2.6，发病方式以亚急性为主，临床病程以复发缓解型为常见。2013年，Kawamura等[26]首次报道了抗NF155抗体阳性的CIDP患者，然而由于检测方法和使用抗原种类的不同，CCPD中抗NF155抗体的阳性率因研究而异。综合分析发现，抗NF155抗体阳性CCPD患者具有如下特点：①中枢和周围神经系统受累是同时或顺序发生的，受累时间长短不一；②中枢神经系统表现为弥漫性传导减慢伴局灶性传导失败，与CIDP无明显区别；③MS是周围神经系统受累的最典型表现；④脑脊液检查在大多数情况下无特异性，但脑脊液蛋白量有不同程度的增加；⑤糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换和干扰素治疗可能有效。

CCPD是一种不同于单纯中枢神经系统脱髓鞘或周围神经系统脱髓鞘的新疾病体，大部分患者表现为中枢或周围神经系统单独起病或仅有亚临床症状，这给该病的早期诊断和治疗带来极大的困难。对于抗NF155抗体阳性CCPD患者的病因，极有可能是存在于结区或结侧区的抗神经束蛋白抗体破坏了轴胶质结构的完整性，继而导致中枢和周围神经系统的炎性脱髓鞘[27]。以自身抗体作为切入点，对CCPD患者的研究将成为未来探索方向。

综上所述，NF在维持髓鞘结构和功能稳定方面起到重要作用，而其相关抗体可能参与了MS、CIDP和CCPD等脱髓鞘疾病的病理生理过程，虽然研究显示患者的血清或脑脊液中存在着较高水平的抗NF186抗体和抗NF155抗体，但其作用机制尚不明确，NF、抗神经束蛋白抗体与脱髓鞘疾病的关系还需要进一步的研究。