宫外发育迟缓早产儿血游离肉碱水平、胰岛素抵抗指数变化观察及其相关性分析

刘艳明

(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

宫外发育迟缓(EUGR)是指新生儿出生后生长发育计量指标在相应宫外生长速率期望值的第10百分位水平以下(≤生长曲线的第10百分位)。随着围生医学的发展，早产儿的存活率逐年提高，早产儿生长发育迟缓不仅影响近期的体格发育，还会影响神经系统发育及远期健康，同时对体内代谢机制的改变也有远期影响,可导致其成年后患代谢性疾病、心血管疾病的危险性增加,为目前儿科研究的热点之一。研究[1]显示，胰岛素抵抗可能是从EUGR到成年后发生上述一系列疾病的过程中一个潜在的中心性病理环节，脂肪代谢紊乱与胰岛素抵抗密切相关。肉碱又名肉毒碱，是人体内一种水溶性的小分子氨基酸衍生物，与人体能量代谢密切相关。研究[2]显示，早产儿血游离肉碱和红细胞内乙酰肉碱水平显著降低且与胎龄有关。本课题组前期研究[3]表明，单纯性肥胖儿童血游离肉碱与胰岛素抵抗及脂肪代谢密切关系。本研究观察了EUGR早产儿血游离肉碱水平及胰岛素抵抗指数(InRI)，并分析其相关性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年9月～2017年9月广西医科大学第一附属医院收治的早产儿100例，胎龄28～37周，根据纠正胎龄40周时的体质量曲线，分为EUGR早产儿组和非EUGR早产儿组。EUGR早产儿组32例，男18例、女14例，出生时胎龄为(29.1±3.8)周；非EUGR早产儿组68例，男37例、女31例，出生时胎龄为(34.6±2.5)周。同期选取足月适于胎龄儿30例作为健康对照组，男17例、女13例，出生时胎龄为(38.0±1.5)周。排除出生时严重窒息、先天性疾病、代谢性疾病及染色体疾病及明显外观畸形等新生儿。

1.2 各组血游离肉碱检测 各组出生后第3天及纠正胎龄40周时采集足跟血，滴于专用滤纸上，形成1个直径为0.80～1.00 cm的均匀血斑，在空气中自然干燥后，采用API 3200串联质谱仪检测血游离肉碱水平。

1.3 各组InRI、胰岛素抵抗相关炎症因子测算 各组出生后第3天及纠正胎龄40周时采集股静脉血，放射免疫法测定空腹静脉血胰岛素(FINS)水平，葡萄糖氧化酶法测定空腹静脉血葡萄糖(FBG)水平，ELISA检测血清胰岛素抵抗相关炎症因子单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)水平，计算InRI。InRI=(FPG×FINS)/22.5。

2 结果

2.1 各组血游离肉碱水平比较 EUGR早产儿组出生后第3天、纠正胎龄40周时血游离肉碱水平分别为(32.67±10.75)、(40.25±15.82)μmol/L，非EUGR早产儿组分别为(35.05±20.15)、(54.17±18.35)μmol/L，健康对照组分别为(48.05±16.58)、(50.72±36.05)μmol/L，同一时间点血游离肉碱水平组间相比，P均<0.05。

2.2 各组InRI及MCP-1、MIP-1α水平比较 EUGR早产儿组出生后第3天、纠正胎龄40周时InRI分别为0.38±0.04、0.65±0.03，MCP-1分别为(122.13±57.18)、(450.13±37.05)pg/mL，MIP-1α分别为(63.60±31.65)、(275.24±28.52)pg/mL；非EUGR早产儿组InRI分别为0.35±0.02、0.31±0.04，MCP-1分别为(118.55±37.28)、(105.73±49.22)pg/mL，MIP-1α分别为(70.52±27.48)、(82.05±18.56)pg/mL；健康对照组InRI分别为0.29±0.05、0.28±0.03，MCP-1分别为(75.08±54.15)、(80.52±34.05)pg/mL，MIP-1α分别为(80.93±24.35)、(81.05±54.05)pg/mL；其中，EUGR早产儿组出生后第3天、纠正胎龄40周时InRI、MCP-1、MIP-1α与健康对照组相比，P均<0.05；EUGR早产儿组纠正胎龄40周时InRI、MCP-1、MIP-1α与非EUGR早产儿组相比，P均<0.05；非EUGR早产儿组出生后第3天InRI、MCP-1、MIP-1α与健康对照组相比，P均<0.05；非EUGR早产儿组纠正胎龄40周时MCP-1与健康对照组相比，P<0.05。

2.3 EUGR早产儿血游离肉碱与InRI、MCP-1、MIP-1α相关性分析 相关性分析结果显示，EUGR早产儿血游离肉碱水平与InRI、MCP-1、MIP-1α呈负相关关系(r分别为-0.59、-0.72、-0.51，P均<0.05)。

3 讨论

肉碱的化学名为3-羟基4-三甲基铵丁酸，是人体的一种条件营养要素，来源于肉质饮食，也可在体内通过赖氨酸和甲硫氨酸合成。游离肉碱通过酰基转移酶形成酰基肉碱，在线粒体脂肪酸氧化过程中发挥不可替代的作用。Lin等[9]研究显示，孕妇容易出现肉碱的缺乏，孕期游离肉碱状态与新生儿早产、低出生体重有关。傅慧青等[10]研究显示，早产儿生后血游离肉碱水平低于足月儿，生后28天有所恢复，但仍低于足月儿。本研究结果也显示，与健康对照组相比，早产儿生后第3天、纠正胎龄40周时血游离肉碱水平降低，提示早产儿存在不同程度肉碱缺乏状态。研究[11]显示，在新生儿中，肉碱生物合成途径必需的丁基甜菜碱羟化酶缺乏足够的活性，其活性仅为成人的12%，这是新生儿左卡尼汀缺乏的原因，尤其是早产儿，组织内左卡尼汀储存量不足及缺乏、孕晚期左卡尼汀的胎盘转运，进一步削弱左卡尼汀生物合成的能力。本研究进一步分析早产儿游离肉碱水平与EUGR的关系，结果表明EUGR早产儿组与非EUGR早产儿组比较，生后第3天、纠正胎龄40周血游离肉碱降低更明显。

随着医疗技术及经济的不断进步，越来越多的早产儿能在新生儿重症监护病房中得到全面救治。尽管早产儿的成活率在不断上升，但早产儿由于在宫内已经存在先天性营养存储不足、胃肠功能发育不良，另外早产儿尤其是极低及超低出生体重儿生后容易出现各种早产儿相关合并症，如新生儿呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、喂养不耐受等，容易出现EUGR。目前最新的系统研究[4]表明，早产儿EUGR的发生不仅影响近期疾病预后，如住院时间延长、早产儿支气管肺发育不良等，也会导致远期后遗症的发生，如脑室周围脑白质软化，甚至影响其早产儿远期生存质量。EUGR除了直接导致早产儿体格发育迟缓外，EUGR对早产儿远期神经系统发育的影响以及内分泌代谢系统的不良影响更不容忽视。研究[5]显示，胎儿生长迟缓(FGR)与成人后期的代谢和心血管并发症的发生密切相关,这些并发症包括心血管疾病和胰岛素抵抗综合征,涉及脂质代谢异常、糖耐量异常或2型糖尿病。胰岛素抵抗可能在胎儿生长迟缓与成年疾病的联系中起着十分重要作用。有研究[6]显示，FGR患儿在生命早期存在胰岛素敏感性降低和不同程度的胰岛素抵抗。有研究[7]结果显示，EUGR组及非EUGR组早产儿血清脂联素水平在生后第1天无明显差异，而非EUGR组早产儿随日龄的增加血清脂联素水平明显提高，证实脂联素与胰岛素敏感性之间密切关系。本研究发现，与非EUGR早产儿组比较，EUGR早产儿组生后纠正胎龄40周时反映胰岛素抵抗相关指标InRI值升高，且MCP-1、MIP-1α水平升高，提示早产儿在宫外生长出现发育迟缓时存在不同程度胰岛素抵抗。赵益伟等[8]的研究也显示，早产儿在宫外生长出现发育迟缓比率较大，并与胰岛素敏感性关系密切，胰岛素敏感性越低，早产儿生长越缓慢。

肉碱是人体不可缺少的重要营养素之一，游离状态肉碱又称为左旋肉碱或左卡尼汀，主要功能是作为长链脂肪酸透过线粒体内膜的载体，通过脂肪酸代谢维持生理活动所需的能量。左旋肉碱以脂酰肉碱形式将长链脂肪酸从线粒体膜外转运到线粒体膜内，在线粒体内进行氧化，促进三羧酸循环，从而产生三磷酸腺苷，协助细胞完成正常的生理功能和能量代谢。肉碱系统决定胰岛素调节脂肪和葡萄糖在肌肉中的代谢率，这一机制也参与肥胖、心脏病和2型糖尿病的形成[12]。本研究结果显示，EUGR早产儿生后纠正胎龄40周时血游离肉碱水平与InRI呈负相关。

脂肪组织巨噬细胞及其分泌可能有助于维持脂肪组织的代谢稳态，然而高脂饮食诱导脂肪组织M1巨噬细胞极化和招募可能促进脂肪慢性炎性的发生从而导致血糖代谢的紊乱和胰岛素抵抗。研究[13]显示，巨噬细胞分泌的趋化因子MIP-1α、MCP-1的水平可能间接反映单核/巨噬细胞的活性，在胰岛素抵抗发生中起关键作用。本研究结果显示，与非EUGR早产儿组比较，EUGR早产儿组纠正胎龄40周时胰岛素敏感性下降，InRI及胰岛素抵抗相关炎症因子MCP-1、MIP-1α明显升高，同时进一步分析早产儿生后纠正胎龄40周血肉碱水平与胰岛素抵抗相关炎症因子MCP-1、MIP-1α呈明显负相关。以上结果提示早产儿生后早期血游离肉碱水平的变化可能与早产儿生后早期生长及胰岛素抵抗相关，但早产儿游离肉碱水平降低在EUGR及胰岛素抵抗发生中确切机制尚未明了。鉴于血脂紊乱与胰岛素抵抗和代谢综合征的关系已经得到大量研究的证实，而肉碱在体内与脂肪酸代谢密切相关，因此可以推测EUGR早产儿由于体内肉碱的缺乏，导致脂肪的代谢紊乱，进而促进胰岛素抵抗的发生。

总之，本研究显示宫外发育迟缓早产儿生后早期血游离肉碱水平降低，伴宫外发育迟缓早产儿降低更明显，早产儿血游离肉碱水平可能与生长及胰岛素抵抗相关，监测早产儿血游离肉碱水平对于防治宫外发育迟缓早产儿生后早期代谢紊乱可能有益。尽管有研究表明孕期增加肉碱的摄入，可以增加胎儿肉碱的储备、改善胎儿心肌和肝脏能量代谢，降低早产的风险[14]，临床也有早产儿补充肉碱的研究报道[15]，但是目前对于宫外发育迟缓早产儿是否需要常规补充肉碱、如何添加、长期添加的安全性等问题均需要进一步的深入研究。