茵陈五苓散治疗胆汁淤积研究进展*

王开霞，郑 超，朱晓骏，孔晓妮，孙学华

上海中医药大学附属曙光医院(上海市中医临床重点实验室)(上海 201203)

胆汁淤积可发生于多种疾病，如病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化等，加重肝损伤以及机体的损伤[1]。胆汁淤积在临床上主要表现为黄疸长期不消退，伴皮肤瘙痒、小便黄、大便色浅或灰白等。茵陈五苓散主要由茯苓、猪苓、泽泻、肉桂、白术组成，具有温阳化气，利湿行水之功能，主治湿热黄疸，小便不利者。胆汁淤积当属于中医学“黄疸”、“积聚”等范畴。常见病因有外感湿热疫毒和内伤饮食劳倦等，病理因素包括湿邪、热邪、寒邪、疫毒、气滞、瘀血6种，但以湿邪为主，黄疸形成的病机关键是湿邪为患。《景岳全书·黄疸》篇提出了“胆黄”的病名，认为“胆伤则胆气败，而胆液泄，故为此证”。《金匮要略·黄疸病脉证并治》篇指出：“黄家所得，从湿得之。”湿邪壅滞脾胃，阻遏肝胆，气机不畅，疏泄不利，胆汁泛溢，是黄疸形成的主要病机。茵陈五苓散方以君药茵陈清利湿热，配以白术健脾燥湿，泽泻、茯苓、猪苓利水渗湿，桂枝辛温通阳、化气行水。诸药合用，共奏清热利湿、健脾化浊之效。本文主要通过动物实验研究与临床研究，论述目前茵陈五苓散治疗胆汁淤积的研究进展。

1 茵陈五苓散治疗胆汁淤积动物实验研究进展

现代研究显示，茵陈五苓散的化学成分主要是香豆素类、多糖类、萜类及挥发油等。具有抗脂质过氧化以及保肝退黄的作用，同时对化学物质导致的肝损伤具有一定的保护作用，可促进肝再生，调节免疫[2]。蔡小蓉[3]、朱平生[4]等采用α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导大鼠肝内胆汁淤积，给予茵陈五苓散治疗后，结果与模型组比较示血清白蛋白(Alb)、血清总蛋白(TP)含量明显增加，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清碱性磷酸酶(ALP)、血清 γ-谷氨酰转肽酶(GGT)活性，血清总胆红素(Tbil)含量明显降低；蔡小蓉[3]研究结果还表明茵陈五苓散对 ANIT 所致的黄疸型肝损伤的干预作用的机制可能与调节氧化应激、三羧酸循环和氨基酸代谢途径有关。朱平生等[5]研究表明茵陈五苓散亦可改善胆道结扎(BDL)诱发的肝外胆汁淤积大鼠模型的病理组织学改变。

周焕等[6]选用50只Wistar大鼠，灌胃白酒9周，诱导大鼠酒精性肝损伤，并预防性给予茵陈五苓散治疗，结果示治疗组ALT、AST均明显低于模型组，表明茵陈五苓散对于酒精性肝损伤有一定的保护作用。何栋[7]给予SD大鼠高脂饲料喂养，24周诱导非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型，治疗组灌胃茵陈五苓散，结果示血清总胆固醇(TC) 、甘油三酯( TG) 、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 含量，以及脂肪因子(Chemerin)的蛋白表达均降低，研究表明茵陈五苓散可通过下调Chemerin的表达干预大鼠NAFLD的形成。杨建桥等[8]研究发现茵陈五苓散可降低肝纤维化小鼠肝脾指数、ALT、AST、透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原 (PCⅢ)、层黏蛋白(LN)、Ⅳ型胶原 (Ⅳ-C)的含量，表明茵陈五苓散对小鼠肝纤维化具有一定的保护作用。

2 茵陈五苓散治疗胆汁淤积临床研究进展

胆汁淤积在临床上常表现为黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤等，当归属于中医学“黄疸”范畴，系湿热交蒸，胆汁外溢于肌肤而发为此病。湿困脾土，脾胃的运化功能减退，故出现厌油腻、恶心、欲呕等症状。茵陈五苓散中，茵陈、白术、泽泻、茯苓、猪苓诸药合用，具有清热解毒利湿、健脾和胃化浊之功效。《张氏医通》曰：“诸黄虽多湿热，然经脉久病，不无瘀血阻滞也”；胆汁淤积性黄疸病机特点为痰湿瘀结，肝胆脉络阻滞，治疗上以利湿化浊、凉血活血为主。田莉婷[9]研究表明在西医治疗的基础上给予淤胆性肝炎患者茵陈五苓散合桃红四物汤，患者黄疸消退时间，肝功能改善情况显著优于单一疗法。刘利军[10]、王美桃[11]、黄运通[12]等研究结果均表明茵陈五苓散联合柴胡疏肝散可改善黄疸型肝炎患者的临床症状以及提高临床总有效率。茵陈五苓散具有清热解毒利湿、健脾和胃化浊之功效，临床上多用于治疗湿热型的胆汁淤积症状，包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎、肝硬化腹水等。

2.1 非酒精性脂肪肝的治疗 中医认为非酒精性脂肪肝(NAFLD)多与痰、瘀有关。肥人常嗜食肥甘厚味，故体质多痰湿，脾胃所伤，脾失健运，体内津液失于正常输布，聚湿化痰，郁结肝胆多发此病。现代药理研究表明，白术能改善肝细胞坏死，促进肝细胞的再生；泽泻扩血管作用显著；茵陈可减轻肝脂肪变性坏死，并促进胆汁的分泌。

刘晓琳[13]给予50例NAFLD患者口服茵陈五苓散治疗，对照组口服脂必妥治疗48例。结果示治疗组总有效率为90%，对照组总有效率为66.9%，差异具有统计学意义(P<0.01)，该研究表明茵陈五苓散具有解毒利湿护肝的功效。阳航[14]将100 例NAFLD患者随机分为观察组和对照组，每组50例。观察组给予口服茵陈五苓散治疗，对照组给予口服脂必妥治疗，治疗2个月后见观察组治疗总有效率明显高于对照组(88.0%与56.0%)；观察组治疗后的GGT、ALP、AST、ALT等肝功能各项指标均明显低于对照组。刘慕[15]将80例 NAFLD 患者随机分为治疗组与对照组各40例，两组均给予常规运动、饮食指导及西药降脂治疗，治疗组在此基础上给予口服茵陈五苓散治疗，治疗8周后，结果示两组中医症候积分、肝功能及血脂指标均较治疗前明显改善(P<0.05)，且治疗组改善情况明显优于对照组(P<0.05)

2.2 酒精性肝病的治疗 酒精性肝病是由于饮酒过量导致的肝脏损伤，比如，肝脂肪变、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化。在我国传统医学中，酒精性肝病主要归属于“伤酒”、“酒癖”等病症中，酒为湿邪，饮之过量，伤及脾胃，湿热蕴积，薰蒸肝胆。临床上，酒精性肝损伤的患者主要表现为黄疸、乏力、恶心、纳呆等湿热困脾之症状。茵陈五苓散中的茯苓可祛湿，白术能健脾，茵陈能解热，桂枝可通阳，猪苓可平肝。诸药合用，可促进患者巩膜黄染消退，并有利于患者肝脏功能逐渐恢复正常。现代药理研究表明，茵陈能明显减轻肝细胞肿胀、气球样变、脂肪变性与坏死；白术可促进肝细胞再生，减少肝细胞坏死；泽泻具有明显的扩血管作用；猪苓的提取物猪苓多糖具有利尿作用，且对小鼠的免疫功能有增强作用。

吴景波[16]将44例酒精性肝病患者随机分为观察组和对照组，对照组患者予护肝片治疗，观察组予茵陈五苓散加减治疗，结果示观察组治疗总有效率明显高于对照组(95. 5%与72.8%)(P<0.05)；观察组患者的中医证候疗效总有效率也高于对照组(95.5%与63.6%)，(P<0.01)。韩方方[17]临床研究结果示茵陈五苓散加减治疗湿热蕴脾型酒精性肝病患者，中医症状的改善率明显高于常规治疗的对照组(P<0.05)；治疗组总有效率为95.0%，而对照组为80.0%(P<0.05)。

2.3 病毒性肝炎的治疗 中医学多根据病毒性肝炎的临床特征将其归属于“胁痛”、“积聚”等范畴，认为疫毒湿热侵袭机体是其最常见的病因。黄国栋[18]采用茵陈五苓散方联合西医保肝疗法治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者50例，对照组为单独采用西医保肝疗法治疗的CHB患者，结果示联合治疗组在改善临床症状方面明显优于单独治疗组。在联合治疗组中，肝功能指标(AST、ALT、ALB、PT、TBIL)明显低于单独治疗组。高乾峰[19]纳入158 例CHB患者，并随机分为对照组与观察组，对照组给予阿德福韦酯治疗，观察组给予阿德福韦酯联合茵陈五苓散加减治疗，治疗48周后，结果示观察组AST、ALT、TBil、外周血HBV特异性CTL表面PD-1表达水平均显著低于对照组(P<0.05)，HBV-DNA 和 HBe Ag 转阴率、HBe Ag 血清转换率均高于西医组(P<0.05)。研究表明茵陈五苓散加减联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎具有协同作用，可提高机体抗病毒免疫功能，抑制病毒复制，改善肝功能。在另一项临床研究中，王继平[20]纳入70例急性戊型肝炎患者，并随机分为观察组(n=35)与对照组(n=35)，对照组采用常规护肝药物治疗，观察组在对照组基础上给予茵陈五苓散加减治疗，治疗两周后，结果示观察组临床总有效率为91.43%，明显优于对照组的68.57% (P<0.05)。

2.4 肝硬化腹水的治疗 长期持续的胆汁淤积可造成肝硬化，严重情况下可出现肝硬化腹水，肝硬化腹水是肝功能失代偿的表现，中医学归属“鼓胀”范畴，认为多因肝气郁结，失于疏泄，继则气滞血瘀，脉络瘀阻，肝气横逆犯脾，脾失健运，水湿内停，病久及肾，肾气亏虚，气化失职，水蓄不散，蓄于腹中而成鼓胀。茵陈五苓散可化气利水，临床常用于肝硬化腹水的治疗。 宋德新[21]将42例肝硬变腹水患者随机分为对照组与治疗组，治疗组在对照组的基础上给予茵陈五苓散，结果示治疗组总有效率明显高于对照组(83.3%与55.5%)，肝功能指标改善，肝硬化腹水缓解。张伟[22]纳入60例肝硬化难治性腹水患者，并随机分为对照组与观察组，对照组在常规治疗的基础上给予丹参注射液，观察组在常规治疗的基础上给予患者茵陈五苓散加减治疗，结果示给予茵陈五苓散的患者治疗总有效率优于对照组(93.33%与70.00%)。朱昌周[23]将128例肝硬化腹水患者随机分成治疗组65例、对照组63例；对照组采用西医常规治疗方法，治疗组在对照组基础上给予口服茵陈五苓散。治疗两个月结果示，治疗组总有效率明显高于对照组(90.77%与77.75%)(P<0.01)。研究表明茵陈五苓散具有明显的利尿消除腹水、保肝降酶退黄、提高白蛋白和改善白球蛋白比例作用，是中西医结合治疗肝硬化腹水行之有效的方法。

3 讨 论

胆汁淤积是由于各种原因引起的胆汁酸摄取、结合或排泄受损[24]。胆汁淤积可分为肝内胆汁淤积与肝外胆汁淤积。肝内胆汁淤积主要涉及胆小管和肝内胆管。肝外胆汁淤积主要涉及肝外导管，肝总管及胆总管。胆汁淤积性肝病常见的原因有原发性胆汁性肝硬化(PBC)、良性复发性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、Alagille综合征、胆道闭锁、全肠外营养诱导的胆汁淤积、继发于药物性肝损伤的胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎等[25]。肝内胆汁淤积本身会引起肝细胞不同程度的损伤，使肝脏实质出现纤维化或炎症反应，严重者导致肝硬化，最终还可能诱发肝癌。

胆汁淤积性肝炎归属于中医学”黄疸”的范畴，多与感受外邪、饮食失常、饮酒过量、房劳过度等有关，病机主要包括湿热发黄，寒湿发黄，瘀血发黄等方面，且湿热发黄是病机之关键[26]。而长期持续的胆汁淤积可造成肝硬化，严重情况下可见肝硬化腹水，中医学归属鼓胀范畴，茵陈五苓散可化气利水，可有效治疗肝硬化腹水。《伤寒论》对于黄疸的病机可概括为湿邪阻滞、瘀热内结、风邪外袭、脾胃虚寒等。李泽鹏等[27]将黄疸治法分为利小便、清热利湿、温化寒湿、发汗解表、活血化瘀、通腑泻下、健脾补虚等。李云静[28]归纳黄疸治则为清热利湿退黄、清热利湿化浊、清泻里热退黄、解表散邪、清热利湿通腑、和解少阳等几类。

而茵陈五苓散是在五苓散的基础上加味茵陈，增加了退黄之功效以及加强了清热利湿的作用。《医方考》“发黄，小便不利者，此方主之”，热病小便不利，湿热内蓄，势必发黄。《古今名医方论》“治酒积黄疸，盖土虚则受湿，湿热乘脾，黄色乃见。茵陈专理湿热，发黄者所必用也；佐以五苓，旺中州，利膀胱；桂为向导，直达热所，无不克矣。”茵陈，黄家神良之品也，猪苓、泽泻、茯苓、白术味平而淡，故可导利。官桂之加，取之辛热，引诸药直达热邪蓄结之处。故茵陈五苓散主治湿热黄疸，湿重于热，小便不利，烦渴，黄疸病，可改善胆汁淤积的症状以及改善肝功能，提高临床治疗的有效率。茵陈五苓散能促进肝细胞的再生和修复[29]。其化学成分主要是香豆素类、多糖类、萜类及挥发油等，适用于黄疸湿多热少、小便不利之症[30]。茵陈作为茵陈五苓散中的君药，其抗胆汁淤积的作用，主要与激活肝细胞核受体和转录因子诱导药物代谢酶和外排代谢酶有关[31]。茵陈中色原酮是利胆的主要成分之一，能抑制葡萄糖醛酸分解，加强肝的解毒作用，提高超氧化物歧化酶( SOD) 的活性，降低过氧化脂质( LPO) ，缓解肝损伤，减少炎症细胞浸润和成纤维细胞的增生，降低血清中ALT和AST[32]。随着现代分析技术的不断进步，中药的开发与利用越来越全面。中药治疗肝内胆汁淤积症具有多成分、多靶点特点，疗效显著。但是，其具体药理作用尚需进一步探讨。