医用钛合金表面改性技术研究进展

孙旭，郭澍，佟爽，杨淑德

(中国医科大学附属第一医院，沈阳 110001)

创伤、肿瘤等造成的颌面骨缺损是整形外科医生面临的巨大挑战，但目前尚未找到令人满意的修复材料。近年来，组织工程学的迅速发展为临床骨缺损的治疗带来了新的希望。目前，临床应用的骨修复材料包括人工骨修复材料、同种异体骨及动物骨。常用的人工骨修复材料主要可分为三大类[1]，即金属材料、陶瓷材料和高分子材料。金属不仅拥有良好的导电能力和力学性能，而且可相对容易的被制备成各种复杂形状。常用于骨修复材料的金属有钛合金、钛、不锈钢、镁合金、钻铬合金等，其中钛合金和钛具有良好的生物相容性、力学强度、抗腐蚀能力。但是钛合金和钛具有生物惰性，在机体中主要通过物理嵌合的方式结合，这样的结合缺乏稳定性，长期使用容易造成松动脱落。另外由于钛与骨的热膨胀系数存在差异，也造成了结合的不稳定[2]。因此，不同的钛表面改性技术被提出，来满足临床应用需求。常见的植入材料表面改性方法主要包括两个方面，一是植入材料表面疏松、粗糙化处理，二是植入材料表面涂层加载生物活性分子或药物对其进行表面修饰[3]。这些方法可以有效提高植入材料的生物相容性和生物活性，促进植入材料—骨界面的整合。将这些能明显能够促进成骨细胞黏附、增殖、干细胞成骨分化的无机/有机物质覆涂在植入物的表面，并同时利用表面改性技术在植入材料的表面制备高度可控的结构来改善植入材料的生物学性能，从而促进植入材料周围的骨形成和骨整合。现就医用钛合金表面改性技术研究进展情况综述如下。

1 制备工艺改进技术

1.1 多孔化制备及微孔结构控制 批量化生产的金属材料，外形、三维结构与人体骨组织贴合度欠佳，导致骨组织萎缩，甚至完全吸收。大量研究[4]发现，传统的钛及钛合金因其弹性模量与骨组织相比仍较高，产生明显的“应力遮挡”现象，在这种应力条件下，由于缺少足够应力刺激，骨组织会出现退化，最终导致植入材料失去临床治疗效果。为了增强植入材料与骨组织之间的生物相容性，加速骨整合，有学者提出了在材料内部引入孔隙的方法，即多孔材料[5]。多孔钛合金与传统材料相比，其弹性模量明显下降，并且其强度和弹性模量可以通过对孔隙结构的控制来达到与骨组织的力学性能相匹配的目的；更重要的是多孔钛合金材料的应力—应变曲线，弹性变形后有一个较长的应力平台，能够更好的应对外来冲击力，起到减震缓冲和抗冲击的作用，这对人体承重部位的应力具有重要的意义。同时多孔钛合金材料的多孔结构及粗糙的内外表面，有利于成骨细胞的黏附、增殖和分化，促进新生骨组织长入，使植入材料与骨组织之间形成稳定的生物固定，并最终整合成为一个整体[6]。此外，多孔钛合金材料具有独特的三维孔道，能够使营养物质在植入体中更好的输送，促进骨组织再生与重建，加速愈合过程[7]。

1.2 表面微纳米化处理 钛合金表面微纳米化，有利于体内细胞的黏附、增殖与分化。实现金属材料表面微纳米化的常用方法有[8]：①表面涂层：将具有纳米尺度的颗粒添加在材料表面，形成一个与基体化学成分相容的纳米结构表层，该方法的特点是晶粒尺寸和纳米层的厚度可以调整、纳米层的晶粒大小均匀、表层与基体之间有明显界面，不足之处是材料外形尺寸与处理前相比略有增加；该技术的关键是在保证表层晶粒不增大的前提下实现表层与基体以及表层纳米颗粒之间的牢固结合。②材料微纳米化：采用非平衡处理方法可增加金属材料表面粗糙度和自由能，使金属材料逐渐细化至微纳米量级，该方法的特点是晶粒尺寸沿厚度方向逐渐增大、纳米层与基体之间不存在界面、材料外形尺寸与处理前相比变化不大。目前常用的方法有非平衡热力学法和表面机械研磨处理。③混合法：将表面涂层与纳米化技术相结合，该方法综合了上述方法的优缺点。金属材料表面微纳米化后，其新的表面结构和理化状态，不仅提高了材料自身的力学性能，更使其具备了纳米材料的生物学优点[9]。

2 提高表面涂层生物活性技术

2.1 羟基磷灰石(HA)涂层 HA是人体骨组织的重要无机组成成分，可大大提高钛合金表面活性。当HA植入人体内后，能够促进钙、磷游离出钛合金而被人体吸收，新组织在骨组织表面以及HA涂层表面同时生长，有利于植入物的稳定。HA颗粒越细，其生物活性越高。常用的HA涂层表面改性的方法是等离子喷涂技术[10]，该方法能够使涂层与骨组织发生化学结合，并在结合界面处形成对人体有益的钙、磷过渡区。不过等离子喷涂HA涂层与钛合金的结合强度较低，随着植入体内时间的延长，在外力作用及体液侵蚀下涂层容易脱落，缩短了使用年限[11]。为增强涂层与基体间结合的强度，可采用粉末冶金法、自蔓延高温合成法、离心铸造法、激光熔覆法、气相沉积法等方法，制备新型的功能梯度涂层[12]。HA涂层具有多孔结构，其孔隙率、孔隙的尺寸是影响骨诱导作用的重要因素。Chan等[13]将不同支架孔隙率(22.5%、32.0%、46.0%)的HA植入绵羊体内，发现随着孔隙率的增加，植入材料的骨诱导作用明显增强。有学者认为，支架孔隙率的增加可以为成骨细胞增殖过程中蛋白质的活化及植入物周围血管生成提供较大的接触面积[14]。Cheng等[15]认为，磷酸钙植入物表面从周围内环境中吸附成骨相关生物活性因子(如骨形态发生蛋白2)是其促进骨诱导作用的重要原因，而较大孔隙率的涂层吸附血清中促成骨分化的有关蛋白质的能力也更强。因此，多孔HA涂层不但可以促进成骨细胞长入，还能促进成骨细胞的分化，最终获得良好的成骨效果。

2.2 石墨烯涂层 2004年，英国曼彻斯特大学物理学家Novoselov和Geim通过胶带微机械分离法成功从石墨中分离出单层碳原子结构，即石墨烯[16]。稳定的分子结构使石墨烯具有高机械强度、高比表面积、高导电导热、低密度等优良的物理特性[17]，两位科学家也因此获得了2010年诺贝尔物理学奖。科学家们发现，通过不同小分子基团的化学修饰可形成不同的石墨烯衍生物，如氧化石墨烯、还原氧化石墨烯、碳纳米管等，这些性质各异的材料共同组成了的石墨烯材料家族，常用于生物材料改性的石墨烯衍生物是氧化石墨烯。在大量的对石墨烯及其衍生物改性复合材料促进成骨的研究中，研究者发现支架材料负载石墨烯后的表现出更好的细胞相容性及骨再生诱导能力，并探索了其促进骨再生的机制。Kumar等[18]通过体外培养人间充质干细胞，证明氧化石墨烯能够增加成骨因子的吸附，从而促进干细胞的成骨分化。实验证实，石墨烯能够富集培养液中的地塞米松和β-甘油磷酸这两种经典成骨诱导物，促进人骨髓间充质干细胞向成骨细胞的分化[19]。另外，还原氧化石墨烯—羟磷灰石复合材料能够调节成骨相关蛋白的表达，促进基质的成熟和钙化。

3 表面聚合物修饰技术

3.1 聚乙二醇(PEG) PEG是最常用来作为抗蛋白质吸附涂层的聚合物，可用来修饰钛及钛合金材料、医用不锈钢材料表面等。PEG的主链是以-O-CH2-CH2-为重复单元的结构，具有较强的水合能力。当把PEG修饰到材料表面后，高分子链会在表面吸附水分子，形成水化层，从而阻止蛋白质在材料表面吸附，起到抗污作用[20]。

3.2 多糖 多糖是一类天然高分子材料，例如壳聚糖、透明质酸、海藻酸、淀粉、纤维素、葡聚糖等，通常亲水性较好的多糖，如海藻酸和透明质酸[21]可以用来制备抗蛋白质吸附表面修饰。Hwang等[22]制备了基于HA和多巴胺衍生物的涂层，将该涂层修饰在钛表面，可以用来促进成骨细胞在材料表面的增殖。

3.3 两性离子聚合物 常见的两性离子聚合物包括聚磷酸酯甜菜碱、聚磺酸甜菜碱、聚羧酸甜菜碱等，其含有的两性离子拥有极强的亲水性，聚合物涂层在被修饰的材料表面可以结合大量水分子形成紧密的水合层，并且呈电中性，从而使得生物分子不容易吸附在材料表面，可以达到提高生物相容性的作用[23]。

3.4 类多肽 类多肽是与生物多肽分子结构类似的人工合成的聚氨基酸，因其结构与聚多肽不完全一样不容易被酶解，经类多肽修饰过的植入材料具有较高的抗生物降解能力。Rechenmacher等[24]制备了一种多肽—类多肽共聚物，实验证明聚合物固定在钛合金材料表面具有良好的稳定性和抗蛋白质吸附的性能。

3.5 聚(甲基)丙烯酸衍生物 该类聚合物包括聚甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚(2-羟乙基丙烯酰胺)等。Ren等[25]在钛基底材料上得到寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯和2-羟乙基丙烯酰胺的无规聚合物涂层，该涂层表现出良好的生物相容性和抗细胞吸附的性能，增强了细胞在钛材料表面的黏附，有效地促进骨整合。Wu等[26]在钛材料表面桥接PHEAA聚合物，并以二氯苯氧氯酚修饰，使得材料表面具有很好的抗蛋白质吸附和抗微生物生长的性能。

4 抗菌涂层修饰技术

医学钛及钛合金植入材料在植入人体后经常遇到感染问题。一方面要减少细菌污染，包括在植入材料之前彻底治愈慢性感染、生物材料植入过程保证严格的无菌操作和用预防性应用抗生素等。另一方面，生物材料的性能应该得到改善和提高，最有效的方法之一是生物医学钛合金的表面改性。

4.1 活性抗菌涂层 活性抗菌涂层可以主动释放抗菌成分，头孢菌素、羧苄青霉素、阿莫西林、头孢霉素、万古霉素等抗生素已用于骨水泥和HA涂层中，但涂层添加方法和最佳释放动力还未得到有效解决。有学者[27]将释放药物洗必泰吸附在氧化钛涂层，具有良好的抗菌作用。此外在钛合金表面进行透明质酸、壳聚糖等聚合物修饰，也可以起到很好的抗菌作用。

4.2 非抗生素涂层 鉴于抗生素耐药性和其他风险，近年来非抗生素涂层的研究一直发展迅速。银元素具有广谱抗菌特性，不易产生耐药性，含银的抗菌涂层是抗生素涂层最有效的替代品[28]。有学者通过两步法微弧氧化处理，将大量银元素引入钛合金材料表面，并通过扩散、离子交换、溶出等过程实现银元素平稳、长期的释放[29]。实验证实，载银多孔涂层具有良好的抗菌效果，并能保持较长的抗菌作用时间，这与涂层中银元素的质量百分比、银/二氧化钛复合无机抗菌剂在钛合金基体表面形成的抗菌层有关。

综上所述，钛合金综合性能优异，可广泛地应用在医疗领域。目前医用钛合金的生物活性、生物相容性、耐磨及耐蚀性能取得重大进步，但表面改性还存在一些困扰，主要有涂层与基体结合强度不够、单一改性方法要满足多种生物学性能需求比较困难等。因此研究新的涂层制备方法以及制备复合涂层将成为表面改性的主要发展方向。