乳头状胶质神经元肿瘤的病理学、影像学、生物学特征研究进展

于炳文，彭绍鹏，胡元元，王明明，刘建雄

(1甘肃中医药大学，兰州 730000；2甘肃省人民医院)

乳头状胶质神经元肿瘤(PGNT)临床比较少见，国内外文献中仅有90余例病例的相关报道，最早的研究报道要追踪到1977年[1,2]。在2007年新修订的中枢神经系统肿瘤WHO分类中，将PGNT归入混合性神经元—胶质瘤中的一个独立实体肿瘤[3]。PGNT具有双相分化模式，可双向分化为单层扁平状和假复层小立方体状的星型胶质细胞，排列形成类似于假乳头状的结构，在这些假乳头状结构之间存在突触素阳性神经元细胞成片的分布。Schlamann等[4]统计分析了71例PGNT病例，发现其发病年龄为4～75岁，且大多为40岁以下青年人群[5]。CT和MRI显示PGNT位于幕上深部脑室旁，多共同累及额叶和颞叶，瘤周表现为边界相对清楚的囊性肿物，增强可见囊壁强化明显，少数影像学表现为实性肿物。现就PGNT病理学、影像学、生物学特征研究进展情况综述如下。

1 PGNT的病理学特征

1.1 组织病理学特征 ①肉眼观察：PGNT大体标本多表现为嚢实性瘤体，部分为实性瘤体，其囊内可见附壁结节，很少会表现出明显的占位效应。PGNT质地较软，偶有钙化灶出现在瘤体内，一般较少出现出血和坏死。②普通显微镜下观察：PGNT的一般组织形态学特征比较明显，表现为类似于乳头状结构，称之为假乳头结构，它是由单层扁平状和假复层小立方体状的胶质细胞构成，细胞核为圆形，细胞质内胞浆量偏少，这些成分细胞包绕着已经透明变性的血管。在这些假乳头状的结构之间，成片或成灶状的散在分布着大小不等的神经元细胞，偶见神经节细胞和(或)大小适中的“神经节样细胞”，轻度核异型，增殖指数较低[6]。并且在这些神经元细胞之外，在乳头状结构间隙之中，还可以看到一些细胞核偏于细胞一侧、胞质一般表现为嗜酸性、透明样变的细胞，通常这些胶质细胞没有核异型性也没有分裂活性。在这些肿瘤实体周围常伴有罗森塔纤维、嗜酸性颗粒、hemosiderin和点状或片状钙化的增生胶质组织，因其含有散乱的肿瘤细胞，致使肿瘤边界相对不清[7]。

1.2 免疫表型特征 通过对PGNT肿瘤细胞免疫组化染色，可以明显观察到乳头状结构，由一层或多层扁平立方细胞排列的透明样变血管组成，细胞小而均匀，细胞核常淡染，胞质含量较少，胶质和神经元成分的比例因病例不同而不同，神经元成分通常位于巢或片层的伪顶之间[8]，偶见神经节细胞、或“神经节样细胞”分布[3]。PGNT细胞成分表现为GFAP的强阳性表达，它们可以与突触囊蛋白、神经元特异性烯醇化酶等神经元分泌物特异性标记、结合。

1.3 超微结构特征 PGNT的超微结构特征的研究中较少被报道。Bouvier-Labit等[9]发现PGNT中有3种共存的细胞：含有胶质细胞丝的细胞、含有长的突起和真性突触的细胞及具有低分化特征的细胞这三种特征性细胞。PGNT细胞的核周细胞质有大量的高尔基体、粗面内质网和许多的溶酶体。虽然绝大多数的PGNT是根据GFAP阳性和突触素阳性的假乳头状结构诊断的，但是超微结构检查发现这三类特征性细胞可以很好的在临床上做出鉴别诊断。

1.4 分子遗传学特征 Bridge等[10]发现，PGNT中t(9；17)(q31；q24)基因转移，从而产生新的融合基因SLC44A1-PRKCA，并认为SLC44A1-PRKCA可能与PGNT的发生发展相关。Faria等[11]发现，PGNT7号染色体上7p22上有断裂位点，在7p14～q12上有高扩增区域，其可能与PGNT发病机制有关。Gessi等[12]发现1例FGFR1 N546 K突变的PGNT，并认为其可能与PGNT发病相关。目前，DNA甲基化已被证明是肿瘤分类和分子亚类鉴定的有力工具。此外，该方法还可以补充和改善目前免疫组化对中枢神经肿瘤诊断的精度。Pages等[13]发现，PGNTs中SLC44 A1-PRKCA融合信号恒定，而对照组PGNT模拟物均未显示SLC44 A1-PRKCA融合信号；提示PGNT属于低级别胶质瘤，其与MAPK信号通路密切相关，而SLC44A1-PRKCA融合基因似乎可用来提高PTNG的诊断。Hou等[14]通过对28例诊断为PTNG的病例分析，发现在PGNT中存在一个含PRKCA的融合基因与特定的Fc甲基化蛋白保持恒定的一致性，将其称为MC PGNT，而所有病理诊断为PGNT的肿瘤均可见这些性状，因此建议将MC PGNT甲基化、神经胶质细胞瘤PRKCA融合基因作为PGNT诊断的严格标准。

2 PGNT的影像学特征及影像鉴别诊断

PGNT影像学方面也具有很多特征性表现，其多位于幕上深部脑室旁白质区域，多发部位为额叶和颞叶，多伴钙化，偶可见瘤体内出血，因发生多接近侧脑室，故推测其起源是多能性室管膜下干细胞，常与室管膜肿瘤、脉络丛癌、少突胶质细胞瘤、高级别星形细胞瘤等进行影像学鉴别。

2.1 影像学特征 PGNT影像学表现大多数位于幕上区域，见于深部脑室旁白质区域，共同累及额叶和颞叶[3,13,15,16]，非典型部位包括后颅窝[17]、松果体部和脑室内[17,18]。T1 WI、T2 WI和FLAIR表现为囊实性或实性肿块，囊性成分表现为T1、T2、FLAIR高信号，实性成分表现为T1、T2、FLAIR低信号。对比增强T1 MPRAGE sequence表现为周围壁强化，实质成分和间隔增强不均匀。SWI图像则显示固体组分和隔膜中有强化现象。朱建彬等[19]认为，可将PGNT分为三型：①脑室周围白质型：肿瘤位于脑室周围白质区域内，且绝大多数与侧脑室相邻，此型最为常见；②脑表型：表现为远离脑室的皮层、皮层下肿瘤；③脑室型：肿瘤位于脑室内，此型极少见。大多数PGNT病变接近侧脑室，故很多人推测其起源是多能性室管膜下干细胞，这一假设被Govindan等[20]部分证实，并对部分病例的观察和研究，发现肿瘤内偶有钙化，特别是间质中的钙化。Komori等[2]发现，8例PGNTs患者中有4例存在钙化，而Tan等[21]发现4例PGNTs患者中有3例表现为大片状钙化，Yadav等[6]发现7例PGNTs中3例患者出现钙化。出血在PGNTs中并不常见，仅有少数病例被描述为出血[11,22,23]，其中1例为浅表铁质沉积症。

2.2 影像鉴别诊断

2.2.1 室管膜肿瘤 起源于室管膜细胞的颅内肿瘤，好发于脑室周围、颞顶枕交界区，小儿多见，CT平扫呈菜花状的等密度或等、低混杂密度肿块，常有钙化存在。肿瘤多为不规则菜花状，常有囊性病变，MRT1 WI呈稍低信号或等信号，T2 WI为稍高信号，信号不均质使其主要特点，原因多与瘤体内钙化、出血、坏死相关，增强扫描常见中等强化。其临床症状也多以癫痫症状为首发，可见阻塞性脑积水。

2.2.2 脉络丛癌(恶性脉络丛乳头状瘤) 起源于脉络丛上皮或脑室壁胶质细胞，因而该肿瘤常常表现为脑脊液分泌过量的特性，小儿多见，肿瘤组织表面多呈颗粒状，伴绒毛状物质附着生长，呈桑葚状改变。肿瘤内可见囊变和出血坏死、钙化灶；CT平扫呈等或略高密度，边缘清晰但瘤体轮廓表现为不规则，似菜花状，有分叶，瘤体内可见钙化灶，MRT1 WI呈等信号或略低信号，低于脑实质信号但比脑脊液信号高。MRT1W2则呈高信号，瘤体与脑脊液分界清楚，增强扫描时可见肿瘤强化明显。

2.2.3 少突胶质细胞瘤 神经上皮性肿瘤，一般位于小脑幕上，好发于额叶的表浅部位，其他部位依次为颞叶、顶叶、枕叶。患者多以长时间局灶性癫痫为首发症状，其CT表现数呈低密度，少数略高，钙化多见，较为典型者的影像学表现为，条状弯曲的钙化灶盘踞在瘤体内并占据大部分瘤体，其多表现为实体肿瘤，一般很少有囊变和出血，影像学上常表现为较轻的占位效应，很少出现瘤体周围水肿，强化不明显或无强化。MR T1WI、T2 WI可见不规则低信号影(为钙化所致)，大多数肿瘤多为圆形或椭圆形，边界清楚，瘤周水肿无或轻度，占位效应轻，与Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤不易区分。

2.2.4 高级别星形细胞瘤 间变型星形细胞瘤、胶质母细胞瘤，多发于中老年人，分化不良，呈恶性弥漫浸润性生长，瘤体形状不规则，瘤体于周围脑组织界线不清，因其生长速度较快，极易出现瘤体内卒中和坏死，恶性程度高，侵袭性较强，故肿瘤周围因压迫，静脉回流受阻而水肿明显，CT表现为低信号、等信号共存的混杂密度影，瘤周水肿明显，界线不清，常存在明显的占位效应。增强多数出现不均匀强化；MRI表现为T1WI、T2WI表现为不均匀信号影，瘤内常见囊变、出血，钙化少见，增强呈明显不规则强化。此外，PGNT还需与好发于侧脑室及其周围的其他肿瘤相鉴别。

3 PGNT的生物学特征

虽然部分文献报道了部分PGNTs可发生复发或者有恶性转变的趋势，但文献中大多数的病例报道均指向其多为良性病变，可于手术治疗后，无需再行放疗、化疗等辅助治疗便可获得一个较好预后。有报道称这些肿瘤细胞可以改变其低增殖活性，转变为具有明确恶性潜能的肿瘤[24]。大多数PGNT的Ki-67指数低于5%，通常在1%～2%[2]，这可能解释了为什么它会倾向于表现出良性的病程[6，25]。国外报告的2例Ki-67指数高的成人PGNT患者，1例Ki-67位15%(34岁男性)和1例Ki-67位10%(67岁男性)[6]，前者接受切除和化疗，随访5年后无病[12]，后者接受切除和放化治疗，但在6个月时临床进展[6]。Fujita等[26]描述了1例为男性患者(37岁)，在持续随访10年后复发，该例患者的Ki-67明显的处于一个临界高值。Momota等[27]报道了一名12岁男孩的复发(作为一种新的肿瘤类型)，其最初的肿瘤(PGNT)表现为坏死、微血管增生和高的Ki-67(14%)。Goethe等[28]报道了1例(67岁女性，2年后复发)，患者最初的Ki-67在6%～7%，而在复发时是25%，反映了大量增加的增殖活性，表明在一定程度上，PGNT可表现为恶性发展的生物学潜能。

综上所述，PGNT大体常表现为囊实性或实性瘤体，偶见瘤内钙化；病理呈乳头状结构，由单层扁平状和假复层小立方体状的胶质细胞构成，表现为GFAP的强阳性表达，可以与突触囊蛋白、神经元特异性烯醇化酶等神经元分泌物特异性标记、结合，并发现SLC44A1-PRKCA可能与PGNT的发生发展相关。PGNT影像学检查显示多位于幕上深部脑室旁白质区域，多发部位为额叶和颞叶，多伴钙化，偶可见瘤体内出血，常与室管膜肿瘤、脉络丛癌、少突胶质细胞瘤、高级别星形细胞瘤等进行影像学鉴别。PGNT生物学特征表现为惰性，生长速度慢，常常仅表现为占位效应，而一般不存在浸润、侵犯、转移等恶性行为，但有时也存在形态学上不典型性或者恶向转变的特征。因此，对于PGNT生物学特征的认定来说，尚需更多的病例数以及更为长期的随访来了解；并且可在分子遗传学特征方面进行进一步的研究，以期发现其可能的、指向特定的分子特征，从而对有恶变倾向的PGNT予以辅助治疗从而获得更好的疗效及预后，或许能为临床治疗提供崭新的方向。