抗血小板治疗在预防缺血性脑卒中的研究进展

楚 宝，何伟亮，王贺波

缺血性脑卒中是常见的卒中类型，占我国脑卒中发病类型的69.6%～70.8%，具有很高的发病率、致残率、病死率和复发率[1]。研究表明，抗血小板治疗可降低缺血性脑卒中的复发率，阿司匹林是缺血性脑卒中预防及治疗中不可或缺的药物[2-3]，然而，仍有30%左右的卒中患者在应用阿司匹林治疗期间出现新发脑缺血事件[4]。随后多种新型的且较安全有效的抗血小板药物以及联合治疗应运而生。明确主要抗血小板药物的作用，为患者选择合适的方案，可使患者得到最佳获益。因此，本文就抗血小板治疗在预防缺血性脑卒中的研究进展综述如下。

1 血小板在缺血性脑卒中的作用

血管内皮受损时，会导致血小板和凝血酶的激活。活化的血小板释放出多种化学底物，如二磷酸腺苷、血清素和血栓素A2(Thromboxane A2，TXA2)，可形成正反馈，进一步激活更多血小板[5]。活化的血小板在其膜上表达组织因子，产生促凝作用，从而进一步在膜上形成凝血酶。凝血酶作用于血液循环中的纤维蛋白原并产生纤维蛋白，导致血凝块形成，最终血栓逐渐生成并形成堵塞。

2 常见的抗血小板药物及其研究进展

2.1 阿司匹林 阿司匹林不可逆地抑制环加氧酶1(Cyclooxygenase-1，COX-1)，进而阻断了TXA2生成，从而减少血小板聚集。在所有的抗血小板药物中，阿司匹林是预防卒中应用最广泛且最具经济效益的药物。大量的研究证据证实了阿司匹林在缺血性脑卒中急性期治疗、一级和二级预防中的地位[6]。我国脑卒中诊治指南[7]推荐，未行静脉溶栓及血管内治疗的缺血性卒中患者，急性期尽早给予阿司匹林150～300 mg/d治疗，急性期后可改为预防量(50～300 mg/d)；溶栓治疗患者在溶栓结束后24 h开始使用。Baigent等[8]分析了16项共纳入17 000例患者的缺血性脑卒中预防实验，结果显示，与安慰剂相比，阿司匹林使脑卒中复发率降低22%，且不会显著增加患者出血风险。

阿司匹林最常见的不良反应是胃肠道出血和消化不良。其他不良反应还包括头痛、眩晕、耳鸣、恶心、皮下瘀斑和颅内出血等。由于使用阿司匹林可能出现支气管痉挛、血管神经性水肿或尿路感染及Reye综合征，对非甾体类抗炎药过敏以及哮喘、鼻炎和鼻息肉的患者或患有病毒感染的儿童和年轻人禁用阿司匹林[9]。虽然目前临床医生对怀孕期间阿司匹林的使用尚未达成一致，但均不推荐孕期使用该药物。阿司匹林可穿越胎盘对胎儿产生致畸作用。因此，美国心脏及卒中协会(American Heart Association/American Stroke Association,AHA/ASA)仅建议在妊娠中期和妊娠晚期使用低剂量阿司匹林[10]。此外，产后女性服用阿司匹林也应该谨慎，因为高剂量的阿司匹林会导致母乳中含有水杨酸盐，导致胎儿代谢性酸中毒和胃肠道出血[11]。

目前，研究表明，一些患者对阿司匹林治疗的效果不佳，阿司匹林抵抗可能是主要因素[12]。Hovens等[13]基于42项研究的综合评估发现，阿司匹林抵抗的平均发生率为25%。Yi等[14]对大动脉粥样硬化或小血管闭塞所致的卒中患者进行研究，结果表明，与阿司匹林敏感患者相比，约24.8%的患者具有一定程度的阿司匹林抵抗，这导致缺血性卒中复发率和死亡率难以降低。该研究进一步发现阿司匹林抵抗与糖尿病和高水平低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)之间存在一定的相关性。在患有糖尿病和高LDL水平的患者中，高脂血症会导致异前列腺素水平的增加，异前列腺素可在不使用COX酶的情况下激活花生四烯酸，导致阿司匹林失活。其他因素也可能导致阿司匹林抵抗。例如，小肠的中性pH导致阿司匹林脱乙酰化成水杨酸，更容易使阿司匹林失活[15]。同时使用阿司匹林和质子泵抑制剂将降低阿司匹林的抗血小板活性[16]。

2.2 氯吡格雷 氯吡格雷具有与阿司匹林不同的抗血小板机制。氯吡格雷是一种无活性的前体物质，其通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸被肝细胞色素P450水解，从而产生活性物质，发挥抗血小板作用。氯吡格雷一旦被激活，将不可逆地与位于血小板膜上的二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate，ADP)受体P2Y12结合[17]。这一过程阻止了ADP与血小板结合，从而抑制血小板活化和血栓形成。氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件 (Clopidogrel versus.aspirin in patients at risk of ischaemic event，CAPRIE) 研究比较了75 mg/d氯吡格雷与325 mg/d阿司匹林对缺血性脑卒中的预防效果，发现氯吡格雷疗效优于阿司匹林，可进一步下降缺血性事件的发生，奠定了氯吡格雷在缺血性脑卒中治疗及预防中的地位[18]。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[7]推荐对阿司匹林不能耐受的患者，口服75 mg/d氯吡格雷用于预防缺血性脑卒中的复发。研究表明，在治疗开始后1 d内，当患者计划进行血管内再通时，常常给予300或600 mg的负荷剂量以加速发挥其抗血小板作用[19]。系统性出血是氯吡格雷常见的并发症，其他并发症包括头痛、关节疼痛、鼻衄和皮肤刺激症状。肝脏疾病、哺乳期或存在病理性出血都是氯吡格雷应用的禁忌证[20]。对于患有胃食管反流病的缺血性脑卒中患者，应当使用H2受体阻滞剂或泮托拉唑，而不推荐使用质子泵抑制剂。因为质子泵抑制剂会使参与氯吡格雷激活的细胞色素P450失活，从而影响氯吡格雷的药效[21]。

2.3 替格瑞洛 与氯吡格雷类似，替格瑞洛通过抑制P2Y12受体，抑制ADP介导的血小板聚集。研究表明，当患者的抗血小板药物从氯吡格雷更换为替格瑞洛时，血小板聚集的抑制率更高[22]。血小板抑制和患者预后研究(Study of platelet inhibition and patient outcomes，PLATO)是比较替格瑞洛与氯吡格雷疗效的标志性随机对照试验。该试验针对18 624例患者，其中1 152例患者有中风或短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack，TIA)病史，比较服用替格瑞洛(180 mg负荷剂量，然后90 mg，2次/d)与氯吡格雷(300～600 mg负荷剂量，然后75 mg，1次/d)的作用，结果显示,替格瑞洛缺血性事件复发率较氯吡格雷低，但出血性事件两者间未见明显差异，替格瑞洛血管性死亡的主要终点事件要低于氯吡格雷[23]。国内阿司匹林或替格瑞洛治疗急性卒中或TIA及预后研究[24](Acute stroke or transient ischemic attack treated with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES)显示,单用替格瑞洛对比阿司匹林虽然在大动脉粥样硬化和亚洲人群亚组分析显示出更好的减轻卒中症状的趋势，但总体人群中未能证实替格瑞洛经典药物(阿司匹林或氯吡格雷)可更好地降低心脑血管事件发生率。最近，一项针对轻型缺血性卒中(NIHSS≤3)或有中高危卒中风险的TIA患者的PRINCE研究[25]发现,替格瑞洛组与氯吡格雷组临床疗效终点无显著差异，但替格瑞洛组患者不良事件更多，依从性更差，停药率更高，主要原因归因于呼吸困难和鼻衄。此外，《2018AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》中不推荐将替格瑞洛(相较于阿司匹林)应用于轻型卒中患者的急性期治疗[10]。

2.4 西洛他唑 西洛他唑通过抑制磷酸二酯酶3的产生，促进血小板环磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate，cAMP)增加，进而抑制血小板聚集[26]。最近的一项荟萃分析显示，西洛他唑比氯吡格雷和低剂量阿司匹林对脑卒中复发更有效[27]。西洛他唑预防复发性卒中(Cilostazol stroke prevention study，CSPS)试验研究通过比较西洛他唑与安慰剂，证实了其预防复发性卒中的疗效[28]。随后进行的CSPS-2试验比较西洛他唑与阿司匹林81 mg，观察到西洛他唑组卒中复发率较阿司匹林组患者下降。该实验表明，西洛他唑在预防复发性卒中方面优于阿司匹林[29]。但是，上述研究是在亚洲人群中进行的，因此应当在亚洲以外人群进一步研究证实。抗血小板药物对卒中预防的系统评价显示，与安慰剂相比，使用西洛他唑将使脑梗死复发率降低47%，与阿司匹林相比，颅内出血风险降低71%[30]。此外，一项关于西洛他唑和阿司匹林在脑卒中二级预防疗效比较的Meta分析表明，西洛他唑可以有效抑制颅内动脉狭窄的进展，与阿司匹林比较，西洛他唑不仅有抗血小板聚集的作用，而且有增加颈动脉和颅内动脉血供的作用[31]。不良反应主要包括头晕、头痛、心悸、皮疹、恶心、呕吐，偶有消化道出血等。

2.5 双嘧达莫 双嘧达莫通过抑制腺苷再摄取和磷酸二酯酶进而抑制血小板聚集。研究表明，双嘧达莫还可以通过抑制白三烯产生间接抗炎的效果，尤其是在和阿司匹林作为合剂使用时疗效良好[32]。欧洲卒中预防研究-2(Application of the findings of the European stroke prevention study 2，ESPS-2)进行了多种药物对比试验，主要是阿司匹林、双嘧达莫、阿司匹林-双嘧达莫联合治疗和安慰剂的对比治疗。与安慰剂相比，双嘧达莫使复发性卒中的风险降低了16%，但该研究没有对阿司匹林和双嘧达莫单药治疗进行直接比较[33]。双嘧达莫的不良反应较短暂，可有头晕、头痛、皮疹、皮肤瘙痒、腹泻和呕吐等。

2.6 联合用药 近年来，阿司匹林和氯吡格雷联合治疗在缺血性脑卒中预防中的应用受到了极大的关注。AHA/ASA发布的卒中和TIA二级预防指南指出，对于因颅内大动脉重度狭窄导致的近期(30 d以内)发生过卒中或TIA患者，可应用阿司匹林联合75 mg/d氯吡格雷并持续90 d；对于缺血性小卒中或TIA患者，在发病24 h内，可应用阿司匹林和氯吡格雷联合治疗，并持续90 d[10]。在高风险患者急性脑卒中或TIA后应用阿司匹林和氯吡格雷与单独应用氯吡格雷(Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients,MATCH)试验中发现，疗效终点没有显著差异，但联合治疗组危及生命的出血几率增加1.3%[34]。然而，最近一项氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗急性非致残性脑血管事件高危人群的研究(Colopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE)指出，对于NIHSS评分≤3分患者，发病1 d内启动双联抗血小板治疗并维持21 d，可降低患者90 d内复发风险[35]。新发TIA和轻型缺血性卒中患者血小板抑制治疗(Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke trial，POINT)研究也得出了类似的结果，急性缺血性卒中发病12 h内氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板90 d会降低复发风险，但同时会增加出血风险[36]。联合用药在疾病早期的30 d内较后期31～90 d获益较大。结果表明，联合用药对于高风险的TIA及小卒中患者而言具有降低疾病复发的几率，且不会显著增加患者的出血风险。综上，阿司匹林-氯吡格雷联合用药在早期及短期使用过程中，对某些特定的急性缺血性卒中患者有益，长期应用可能会增加出血并发症的风险，但根据CHANCE和POINT研究结果，30～90 d内的疗程是相对安全的。

3 总结

尽管抗血小板药物在缺血性脑卒中预防中举足轻重，但仍有许多疑惑有待解决。抗血小板药物的治疗中，阿司匹林和氯吡格雷对缺血性脑卒中患者的长期预防有效且耐受性良好，仍然是预防的基石。新的抗血小板药物如替格瑞洛和西洛他唑等则需要更深入和更明确的指南用以指导临床。临床医生应当根据患者情况灵活选用抗血小板药物，综合考虑获益与患者出血等风险比，使脑卒中患者预防疗效获益最大化。