程序性死亡受体-1抑制剂治疗淋巴瘤的研究进展

唐宁宁，黄晓兵△

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610041)

淋巴瘤是我国发病率增速最快的肿瘤之一，肿瘤异质性高，尽管传统的放化疗等的综合治疗可使病情部分缓解，靶向治疗等新药的出现也使部分淋巴瘤预后有所改善，但仍有很多患者面临耐药、疾病进展及复发等问题。因此新的治疗方法的出现对改善淋巴瘤的预后尤其重要。近年来肿瘤免疫治疗逐渐成为肿瘤治疗中的一股主力军，在淋巴瘤的治疗领域中也取得了巨大的进展。其中免疫检查点便是肿瘤免疫治疗的一个重要的新靶点。PD-1是目前研究广泛的免疫检查点分子。其生物抑制剂已被开发出来且用于临床。本文回顾总结PD-1抑制剂在淋巴瘤的治疗历程。

1 PD-1及其配体

PD-1是一种免疫检查点受体，在T细胞上表达，为T细胞活化提供协同刺激信号，另外在B细胞、自然杀伤细胞(NK)、单核细胞和一些树突状细胞(DCs)上诱导表达[1]。 PD-1有程序性死亡受体配体-1(PD-L1)和程序性死亡受体配体-2(PD-L2)两个配体。PD-L1在T和B细胞、DCs、巨噬细胞(MΦ)、骨髓来源的肥大细胞和间充质干细胞上有表达，在一些非造血细胞上也有表达。PD-L2主要在MΦ、DCs、肥大细胞和少许B细胞上表达[2]，分布较局限。由于PD-L1的调节作用最为突出，故目前对于PD-L1的研究远远多于PD-L2。

在生理状态下，PD-1与其配体交互作用，介导负性调节，使T细胞活化抑制，上调调节性T细胞(Treg)，诱导和维持外周免疫耐受[3]。恶性肿瘤细胞通常过度表达PD-1及其配体，促使肿瘤细胞从免疫系统逃逸，对抗肿瘤免疫产生不利影响。单克隆抗体的作用机制便是通过阻断这一通路来使被抑制的效应T细胞功能恢复，增强内源性抗肿瘤免疫反应，用于肿瘤免疫治疗。

2 PD-1抑制剂在淋巴瘤中的应用

目前应用于恶性淋巴瘤的PD-1通路抑制剂主要有Nivolumab、Pembrolizumab和Pidilizumab，均为人源化的单克隆抗体。三者通过阻断PD-1通路起作用，恢复T细胞的抗肿瘤免疫应答[4]。临床已用于多种实体肿瘤及淋巴瘤的治疗。

2.1 经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)cHL的恶性细胞特征是在9p24·1位点发生基因改变，致使PD-L1在肿瘤细胞表面过表达[5]，使其逃避免疫监视。提示阻断这一通路是治疗cHL的有效方法。

Pembrolizumab在复发和难治性cHL患者中表现出优越的疗效和安全性。Armand等的另一项研究纳入布伦妥昔单抗(Brentuximab vedotin，BV)治疗无效的复发难治cHL患者共31例，给予10 mg/kg的Pembrolizumab治疗，每2周一次，结果分析显示与Nivolumab相当： 客观反应率(ORR)为65%，16%患者达到完全缓解(CR)，48%患者达到部分缓解(PR)[6]。随后Chen 等开展的II期临床研究(KEYNOTE-087)共纳入210例复发难治cHL患者，分为3个组：自体造血干细胞移植(auto-HSCT)及后续BV治疗失败的患者69例(组1)，BV治疗失败而未行auto-HSCT治疗的患者81例(组2)，在auto-HSCT后复发而未接受BV治疗的患者60例，其中25例在auto-HSCT前接受BV治疗(组3)。所有患者接受每3周一次，每次200 mg的Pembrolizumab 治疗，在所有患者中，ORR为69%，组1中ORR为73.9%(15个CRs和36个PRs)，组2中ORR为64.2%(20个CRs和32个PRs)，组3中ORR为70.0%(12个CRs和30个PRs)[7]。最常见的治疗相关不良反应是甲状腺功能减退和发热。

Armand等开展的一项II期临床试验共纳入243例患者接受每2周一次，每次3 mg/kg的Nivolumab治疗，结果显示ORR为69%，其中CR为16%，PR为53%。反应持续时间中位数为16.6个月，无进展生存(PFS)中位数为14.7个月。最常见的与药物相关的不良事件是疲劳与腹泻[8]。

2.2 滤泡性淋巴瘤(FL)研究发现影响FL患者的预后的一个因素是肿瘤浸润免疫细胞的分子特征，存在于肿瘤微环境中。FL患者肿瘤微环境中的肿瘤浸润性T细胞(TILs) 表达PD-1，CD4+PD-1高表达的 FL TILs(CD4+PD-1hiFL TILs)失去了对细胞因子的反应，破坏FL TILs的微环境可以恢复PD-1hi亚群的细胞因子信号。这为PD-1抑制剂治疗FL患者提供了理论依据[9]。Lesokhin 等报道了使用Nivolumab治疗复发或难治恶性血液病患者81例，其中FL患者10例。结果显示ORR率为40%，1 例获得 CR，3 例获得PR，6 个月 PFS 率为 68%。不良事件多为I/II级[10]。

2.3 NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)目前经过一线治疗，NKTCL的远期疗效依然不理想，多项临床研究显示PD-1抑制剂的使用可提高总生存。其原因是NKTCL患者的TILs中高表达PD-1[11]。另有研究发现NKTCL患者早期复发和预后不良与血浆可溶性PD-L1蛋白(sPD-L1)水平相关[12]。Kwong等使用Pembrolizumab治疗7例复发或难治性NKTCL患者。发现每例患者均有反应，2例患者达到CR(包括临床、放射学、形态学及分子学)，3例患者获得临床及放射CRs，2例获得分子学缓解[13]。Li等采用Pembrolizumab治疗7例复发/难治NKTCL患者，ORR为57.1%，CR率为28.6%，PR率为28.6%。不良事件主要发生在I级至III级之间，发生的与免疫相关性肺炎是能够耐受的[14]。

2.4 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在DLBCL的患者中，PD-L1不仅表达于肿瘤细胞[PD-L1(+)]上，亦表达于肿瘤微环境中[mPD-L1(+)]。PD-L1(+)患者的5年OS和PFS明显低于PD-L1(-)的患者，mPD-L1(+)的患者更容易对一线化疗产生耐药性[15]。美国血液学年会(ASH 会议)报告了PD-L1也存在血浆中，sPD-L1升高的患者预后不良，3年OS为76%，对照组为89%[16]。上述研究提示肿瘤细胞和血浆中特异性表达PD-L1在是DLBCL独立危险因素，PD-1/PD-L1抑制剂可能成为难治性DLBCL的有利方案。

一项II期临床研究(NCT00532259)评估了Pidilizumab在Auto-HSCT后DLBCL中的疗效和安全性。纳入DLBCL患者66例，在Auto-HSCT后1～3个月接受Pidilizumab 1.5 mg/kg治疗3 个周期。在第一次治疗后的16个月，PFS率为72%。其中35例在Auto-HSCT后达到SD的患者中，34%患者达到CR，17%患者达到PR，37%患者SD，ORR率为51%，平均反应时间30周。无明显的输注反应、自身免疫毒性或与治疗相关的死亡率[17]。

3 PD-1抑制剂的联合治疗

目前PD-1抑制剂单药治疗已取得喜人的效果，但仍有多种因素可影响其疗效。动物和临床研究表明PD-1+ T细胞也可以表达其他抑制性受体，如CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、CD160、CD244等[18]。因此，单独阻断PD-1信号通路并不能完全恢复抗肿瘤T细胞的功能，联合其他免疫检查点抑制剂如Ipilimumab(抗CTLA-4的人源化单克隆抗体)、抗LAG-3单抗等治疗可有更多临床获益。另外与免疫调节剂如来那度胺等或肿瘤疫苗、Toll样受体配体激动剂等非特异性免疫治疗药物联合使用亦可能为淋巴瘤的治疗带来新的契机。

Jason等一项关于联合治疗的II期临床试验中，联合Pidilizumab与利妥昔单治疗复发性FL患者32例。在可进行疗效分析的29例患者中，ORR为66%，其中52%患者达CR，14%患者达PR。最常见的不良事件为贫血、疲劳和呼吸道感染，未发生自身免疫或治疗相关的III/IV级毒性[19]。

4 PD-1临床应用的安全性

虽然PD-1抑制剂的应用改善了恶性淋巴瘤的预后，其总体毒性也低于标准化疗。但抗肿瘤T细胞免疫增强的同时，也导致自身免疫失耐受，对正常组织和器官造成损害，发生免疫相关的不良事件(irAEs)，它们可能是严重甚至威胁生命的，需要引起重视。

一项Meta分析了对来自46项研究的12808例接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者的临床数据，结果显示：任何级别的irAEs总发生率为26.82%，严重级别的irAEs发生率为6.10%，irAE的死亡率约为0.17%。irAEs的发生是器官特异性的，与药物剂量无关，而与肿瘤和药物类型有关[20]。Baxi等对比了PD-1/PD-L1抗体与化疗、靶向治疗的不良事件进行比较。结果显示器官特异性免疫反应不良事件在抗PD-1药物中发生率很低，但与对照治疗相比风险增加。在与免疫激活有关的一般不良事件中与对照组是相似的[21]。

一些针对irAEs的药物如抗组胺药、类固醇激素、钙调神经磷酸酶抑制剂和抗肿瘤坏死因子等可以在不消除抗肿瘤免疫反应的情况下抑制炎症反应，从而改善irAEs。我们需要更多的研究PD-1抑制剂irAEs发生发展背后的机制及其特征，进而改善治疗和管理策略，提高PD-1抑制剂临床使用的疗效及安全性。

5 总结与展望

PD-1抑制剂在复发/难治性淋巴瘤治疗中疗效显著且耐受性良好，PD-1抑制剂与其他免疫点抑制剂、靶向治疗、化疗等的联合治疗可以很大程度的改善疾病的总体预后，但对于联合治疗的合理方案及策略需要我们进一步研究。另外如何诊断和有效管理PD-1抑制剂的毒性尤其是irAEs也为我们带来了新的挑战。我们期望对PD-1抑制剂的治疗有更深的认识，让恶性淋巴瘤的治疗能更丰富及安全有效。